软组织肉瘤微环境细胞状态和生态系统与预后相关并可以预测免疫疗法反应

这项研究运用机器学习框架探索了构成软组织肉瘤的基础细胞状态及其细胞生态系统,并将其与患者预后及免疫疗法反应性进行了关联分析。

研究背景:软组织肉瘤是一种罕见且异质性强的结缔组织恶性肿瘤,目前对转移期患者的系统治疗选择有限。虽然最近的研究显示免疫检查点抑制剂(ICI)可以使部分转移期肉瘤患者获得持久缓解,但大多数患者并不能从中获益。传统的生物标志物(如肿瘤突变负荷和PD-L1表达)无法准确预测肉瘤患者对ICI的反应。研究人员推测,独特的肿瘤微环境可能是导致这一现象的关键因素。

研究过程:研究人员组建了一个299例局部期肉瘤患者的RNA-seq表达谱训练队列,以及一个310例局部期肉瘤患者的基因芯片数据验证队列,并结合相关临床注释信息。他们运用Ecotyper机器学习框架,从肉瘤的bulk转录组数据中分离出细胞类型特异性的基因表达谱,并鉴定出23种独特的转录本定义的细胞状态,涵盖肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞。进一步通过分析细胞状态的共现模式,确定了3种细胞生态系统(即Ecotypes,简称SE),每种SE由4-10种共存的细胞状态组成。

研究者随后在单细胞转录组测序和空间转录组数据中验证了细胞状态的存在,发现细胞状态在空间上具有共位分布,并存在潜在的细胞间通讯网络。SE3与较高的基因组改变和特定的突变签名相关,提示基因组不稳定性可能是驱动该生态系统形成的因素之一。

通过生存分析,研究人员发现12种细胞状态及3种SE的丰度均与患者预后显著相关,且在训练队列和验证队列中具有良好的一致性。值得注意的是,SE3丰度与局部期和转移期肉瘤患者的不良预后相关,但在接受ICI治疗的患者中,SE3丰度与较好的疗效反应和无进展生存期相关。这一发现在独立的ICI验证队列中得到进一步证实。

在分析空间转录组学数据时,研究者发现SE3区域与表现耗竭表型的细胞毒性CD8+T细胞状态较为邻近。同时,他们观察到在ICI治疗过程中,SE3相关的M2型免疫抑制性巨噬细胞状态显著降低,而CD8+T细胞丰度则保持稳定至略有增加。这些发现支持了一种可能的机制:ICI可通过降低M2型巨噬细胞的抑制作用,使CD8+T细胞产生更强的抗肿瘤免疫响应。

研究价值:通过该研究,首次在大规模肉瘤队列中系统性地描绘了基础细胞状态与细胞生态系统的全景图,证实了肿瘤微环境在肉瘤进展和治疗反应中的关键作用。SE3丰度不仅是一种潜在的免疫疗法预测生物标志物,也有望指导转移期肉瘤患者的个体化系统治疗。此外,该研究还发现肉瘤细胞存在上皮样分化的谱系,揭示了上皮-间质转化可能在肉瘤生物学中的作用。该研究为阐明肉瘤微环境在肿瘤进展和治疗反应中的机制奠定了基础,并提供了潜在的新的治疗靶点。

这项研究运用创新的生物信息学方法,深入探讨了软组织肉瘤的基础细胞生物学,为进一步优化肉瘤的个体化治疗方案提供了新的切入点。