Voies moléculaires et diagnostic dans l'atlas spatialement résolu de l'hippocampe dans la maladie d'Alzheimer

La maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD) est la forme la plus courante de démence, caractérisée par l’accumulation de plaques amyloïdes (Amyloid-beta, Aβ) et d’enchevêtrements neurofibrillaires (Neurofibrillary Tangles, NFTs) dans le cerveau, entraînant une détérioration progressive des fonctions cérébrales. Bien que les plaques Aβ et les NFTs soient depuis longtemps considérés comme des marqueurs pathologiques de l’AD, les stratégies thérapeutiques ciblant ces protéines pathologiques ont montré une efficacité limitée et sont souvent accompagnées d’effets secondaires graves. Par conséquent, une compréhension approfondie des mécanismes pathologiques de l’AD aux niveaux moléculaire et cellulaire est essentielle pour le développement de thérapies modifiant la maladie.

L’hippocampe est une région du cerveau étroitement liée à la mémoire, à la navigation et à la cognition, et est particulièrement vulnérable aux dommages précoces dans l’AD. Cependant, les recherches sur les changements moléculaires et cellulaires de l’hippocampe dans l’AD reposent principalement sur des modèles murins, et l’atlas de transcriptomique spatiale de l’hippocampe humain n’a pas encore été systématiquement établi. Pour combler cette lacune, cette étude vise à construire un atlas de transcriptomique spatiale de l’hippocampe humain dans l’AD en utilisant la technologie de séquençage spatial de la transcriptomique (Spatial Transcriptomics) et le séquençage d’ARN nucléaire unique (Single-nucleus RNA Sequencing, snRNA-seq), révélant les changements cellulaires et fonctionnels associés à l’AD, le microenvironnement Aβ et les caractéristiques pathologiques spatiales.

Source de l’article

Cet article a été réalisé par Pan Wang, Lei Han, Lifang Wang et d’autres chercheurs de l’Université du Zhejiang, de BGI Research, du laboratoire d’IA de Tencent et de plusieurs autres institutions, et a été publié le 9 juillet 2025 dans la revue Neuron. Le titre de l’article est “Molecular Pathways and Diagnosis in Spatially Resolved Alzheimer’s Hippocampal Atlas”.

Processus et résultats de la recherche

1. Collecte des échantillons et conception expérimentale

L’équipe de recherche a obtenu 16 échantillons post-mortem de l’hippocampe provenant de la Banque nationale de cerveaux humains pour la santé et les maladies (National Human Brain Bank for Health and Disease) en Chine, dont 8 provenaient de patients atteints d’AD modérée à sévère (stades Braak III-V, riches en plaques Aβ) et 8 étaient des témoins appariés par âge et sexe sans démence ou pathologie hippocampique. Tous les échantillons ont été diagnostiqués selon des critères stricts en neuropathologie pour garantir leur conformité aux normes de recherche.

2. Séquençage de la transcriptomique spatiale et séquençage d’ARN nucléaire unique

L’équipe de recherche a utilisé la technologie de séquençage omique à résolution spatiale améliorée (Stereo-seq) et le séquençage d’ARN nucléaire unique pour analyser la transcriptomique spatiale des échantillons de l’hippocampe. Grâce à la technologie Stereo-seq, les chercheurs ont pu cartographier l’expression génique des différentes sous-régions de l’hippocampe à une résolution monocellulaire. Parallèlement, la technologie snRNA-seq a été utilisée pour analyser l’expression génique et la composition cellulaire de l’hippocampe.

3. Intégration et analyse des données

En intégrant les données de Stereo-seq et de snRNA-seq, l’équipe de recherche a construit un atlas de transcriptomique spatiale de l’hippocampe dans l’AD et les témoins, et a identifié les gènes différentiellement exprimés (Differentially Expressed Genes, DEGs) associés à l’AD. Les résultats de l’étude ont montré des changements généralisés dans l’expression génique dans l’hippocampe de l’AD, en particulier dans les domaines du métabolisme, de la phosphorylation oxydative et de la régulation immunitaire.

4. Changements dans la distribution et la fonction des cellules

L’étude a révélé que la distribution et la fonction des microglies (Microglia) et des astrocytes (Astrocytes) dans l’hippocampe de l’AD ont subi des changements significatifs. Les microglies et les astrocytes ont montré une structure “noyau-coquille” autour des plaques Aβ, les microglies étant principalement regroupées au centre des plaques et les astrocytes distribués à la périphérie. De plus, l’étude a révélé une réduction du nombre de neurones dans l’hippocampe de l’AD, en particulier dans la région CA1, tandis que les neurones de la région CA4 ont montré une résistance accrue à l’AD.

5. Potentiel diagnostique des vésicules extracellulaires (Extracellular Vesicles, EVs) dans le plasma

L’équipe de recherche a également analysé les vésicules extracellulaires d’origine cérébrale dans le plasma des patients atteints d’AD, et a découvert que les vésicules portant la cholécystokinine (Cholecystokinin, CCK) et la protéine de myéline périphérique 2 (Peripheral Myelin Protein 2, PMP2) étaient significativement réduites. Ces vésicules ont un potentiel d’application dans le diagnostic de l’AD, permettant de distinguer efficacement les patients atteints d’AD des témoins sains.

Conclusion et signification

Cette étude a construit un atlas de transcriptomique spatiale de l’hippocampe humain dans l’AD, révélant les changements cellulaires et moléculaires associés à l’AD, en particulier le microenvironnement autour des plaques Aβ et les modèles de distribution cellulaire. L’étude a également révélé que les vésicules extracellulaires portant CCK et PMP2 dans le plasma ont un potentiel important dans le diagnostic de l’AD, fournissant de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic précoce de l’AD.

Points forts de la recherche

1. Atlas de transcriptomique spatiale à résolution monocellulaire : Cette étude est la première à cartographier la transcriptomique spatiale de l’hippocampe humain dans l’AD à une résolution monocellulaire, révélant les changements cellulaires et moléculaires associés à l’AD.
2. Analyse du microenvironnement des plaques Aβ : L’étude a révélé que les microglies et les astrocytes présentent des modèles de distribution spécifiques autour des plaques Aβ, offrant une nouvelle perspective pour comprendre les mécanismes pathologiques de l’AD.
3. Potentiel diagnostique des vésicules extracellulaires dans le plasma : L’étude a révélé pour la première fois la valeur d’application des vésicules extracellulaires portant CCK et PMP2 dans le diagnostic de l’AD, fournissant un nouvel outil pour le diagnostic précoce de l’AD.

Autres informations utiles

L’équipe de recherche a également développé une méthode de détection rapide basée sur la cytométrie en flux nanofluidique (Nanoflow Cytometry), capable de détecter efficacement les vésicules extracellulaires dans le plasma, fournissant un support technologique pratique pour le diagnostic clinique de l’AD. De plus, l’équipe de recherche a créé un site web interactif (https://db.cngb.org/stomics/hhsta/) pour permettre aux chercheurs de télécharger et d’analyser les données de recherche.

Résumé

Cette étude a construit un atlas de transcriptomique spatiale de l’hippocampe humain dans l’AD, révélant en profondeur les changements cellulaires et moléculaires associés à l’AD, fournissant une base importante pour comprendre les mécanismes pathologiques de l’AD et développer de nouvelles méthodes de diagnostic. Les résultats de cette étude ont non seulement une valeur scientifique importante, mais offrent également de nouvelles idées et outils pour le diagnostic précoce et le traitement de l’AD.