La dynorphine module les actions de recherche de récompense via un circuit cholinergique pallido-amygdalien

La dynorphine (Dynorphin) est un peptide opioïde endogène qui agit principalement via les récepteurs κ-opioïdes (KOR) et participe largement à la régulation de divers comportements, y compris les réponses de récompense et d’aversion. Cependant, les mécanismes spécifiques par lesquels la signalisation Dynorphine/KOR influence les comportements de recherche de récompense restent mal compris. Les études précédentes se sont principalement concentrées sur le rôle “anti-récompense” de la signalisation Dynorphine/KOR, c’est-à-dire son effet sur l’inhibition de la libération de dopamine et l’induction de réponses aversives. Cependant, des recherches récentes suggèrent que la signalisation Dynorphine/KOR pourrait également promouvoir les comportements de recherche de récompense dans certaines régions cérébrales. Pour mieux comprendre le rôle complexe de la Dynorphine dans les comportements de recherche de récompense, Sun et ses collègues ont mené une étude approfondie, révélant les mécanismes par lesquels la Dynorphine module ces comportements via un circuit cholinergique pallido-amygdalien (VP-BLA).

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Qingtao Sun, Mingzhe Liu, Wuqiang Guan et d’autres auteurs, issus de plusieurs institutions de recherche, dont le Cold Spring Harbor Laboratory, l’University of California, Davis, et l’University of Washington. L’article a été publié le 4 juin 2025 dans la revue Neuron sous le titre Dynorphin modulates reward-seeking actions through a pallido-amygdala cholinergic circuit.

Processus et résultats de la recherche

1. Objectifs et conception de l’étude

L’étude visait à élucider les mécanismes spécifiques par lesquels la Dynorphine influence les comportements de recherche de récompense, en particulier son rôle dans la modulation du circuit cholinergique pallido-amygdalien. L’équipe de recherche a utilisé des techniques moléculaires, génétiques et optogénétiques, combinées à des expériences électrophysiologiques, comportementales et de surveillance dynamique en temps réel, pour étudier systématiquement la libération de Dynorphine par les neurones dynorphinergiques du noyau accumbens (NAcPDyn) et son impact sur les neurones cholinergiques du VP et la transmission cholinergique dans la BLA.

2. Processus expérimental et résultats

a) Désinhibition des neurones cholinergiques du VP par les neurones NAcPDyn

L’équipe a d’abord utilisé l’optogénétique pour activer les terminaisons axonales des neurones NAcPDyn et enregistrer les courants postsynaptiques inhibiteurs (IPSCs) des neurones cholinergiques du VP. Les résultats ont montré que les neurones NAcPDyn désinhibent les neurones cholinergiques du VP en inhibant les neurones GABAergiques du VP. Cette désinhibition dépend de la signalisation Dynorphine/KOR, car l’antagoniste des KOR, la Norbinaltorphimine (Norbni), bloque cet effet.

b) Libération de Dynorphine dans le VP et son impact sur la transmission cholinergique dans la BLA

Pour étudier la libération de Dynorphine dans le VP, l’équipe a développé un nouveau capteur de Dynorphine, Klight1.3, et a utilisé l’optogénétique pour surveiller en temps réel la libération de Dynorphine. Les résultats ont montré que des stimuli de récompense (comme l’eau) déclenchent la libération de Dynorphine par les neurones NAcPDyn dans le VP, tandis que des stimuli aversifs (comme un souffle d’air) ne le font pas. Cette découverte indique que la libération de Dynorphine dans le VP est liée à la récompense.

c) Régulation des comportements de recherche de récompense par la voie NAcPDyn/VP

L’équipe a ensuite validé le rôle de la voie NAcPDyn/VP dans les comportements de recherche de récompense grâce à des expériences comportementales. Dans une tâche “Go/No-Go”, l’inhibition des terminaisons axonales des neurones NAcPDyn réduit significativement les comportements de recherche de récompense chez les souris, tandis que l’activation de cette voie les renforce. De plus, dans une tâche de ratio progressif (PR), l’inhibition des neurones NAcPDyn réduit le niveau de motivation des souris, indiquant que la Dynorphine joue un rôle crucial dans la régulation des comportements de recherche de récompense.

d) Rôle des KOR dans les neurones GABAergiques du VP et les neurones NAcPDyn

En utilisant la technologie CRISPR-Cas9 pour supprimer spécifiquement le gène KOR (Oprk1) dans les neurones GABAergiques du VP, l’équipe a observé que cette manipulation réduit significativement la libération d’acétylcholine (ACh) dans la BLA et affaiblit les comportements de recherche de récompense chez les souris. De plus, la suppression des KOR dans les neurones NAcPDyn prolonge la durée de libération de l’ACh, indiquant que les KOR exercent une auto-inhibition sur les neurones NAcPDyn, empêchant ainsi une activation excessive des neurones cholinergiques.

3. Conclusions et implications

Cette étude révèle les mécanismes par lesquels la Dynorphine module les comportements de recherche de récompense via le circuit NAcPDyn/VP GABA/cholinergique/BLA. La Dynorphine, en agissant via les KOR sur les neurones GABAergiques du VP, favorise la désinhibition des neurones cholinergiques du VP, augmentant ainsi la libération d’ACh dans la BLA et promouvant les comportements de recherche de récompense. Parallèlement, l’auto-inhibition de la Dynorphine sur les neurones NAcPDyn régule finement ce processus, empêchant une activation excessive des comportements de recherche de récompense.

Cette recherche approfondit notre compréhension du rôle de la signalisation Dynorphine/KOR dans les comportements de recherche de récompense et ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement des troubles psychiatriques liés à la motivation, tels que la dépression et l’addiction.

Points forts de la recherche

1. Nouveau capteur de Dynorphine : L’équipe a développé le capteur Klight1.3, permettant pour la première fois de surveiller en temps réel la libération de Dynorphine chez des animaux vivants.
2. Approche multidisciplinaire : L’étude combine des techniques de biologie moléculaire, de génétique, d’optogénétique, d’électrophysiologie et de comportement pour révéler systématiquement les mécanismes de régulation de la Dynorphine.
3. Régulation fine : L’étude montre que la Dynorphine a un double rôle dans les neurones GABAergiques du VP et les neurones NAcPDyn, à la fois en promouvant les comportements de recherche de récompense et en empêchant leur activation excessive.

Autres informations utiles

L’étude révèle également que les projections cholinergiques du VP vers la BLA jouent un rôle important dans la régulation des comportements de recherche de récompense. L’activation de ces projections augmente le niveau de motivation des souris, tandis que leur inhibition le réduit. Cette découverte offre une nouvelle perspective sur le rôle du système cholinergique dans les comportements de recherche de récompense.

Conclusion

L’étude de Sun et ses collègues, grâce à une approche multidisciplinaire, révèle les mécanismes par lesquels la Dynorphine module les comportements de recherche de récompense via un circuit cholinergique pallido-amygdalien. Cette recherche approfondit notre compréhension de la signalisation Dynorphine/KOR et ouvre de nouvelles voies pour le traitement des troubles psychiatriques liés à la motivation.