罕见疾病基因剪接突变“热点外显子”可被单一反义寡核苷酸广谱矫正——2025年PNAS最新发表研究综述 一、学术背景：疾病相关剪接突变的难题与反义疗法困境 基因剪接（RNA splicing）是真核基因表达调控中的关键步骤。绝大多数人类基因在成熟mRNA形成过程中，都通过剪接作用将内含子（intron）切除，并将外显子（exon）拼接为成熟转录本。这一过程不仅依赖于5’、3’剪接位点、分支点和多聚嘧啶区等经典顺式元件（cis-elements），亦涉及大量分布于外显子和内含子内部的剪接增强子（splicing enhancers）及剪接抑制子（splicing silencers）。遗传学研究表明，多达60%的人类致病突变最终还是通过影响RNA剪接，才致使编码蛋白产生异常。因此，理解并矫正基因...

核小体完整性破坏与RNA剪接在C9orf72-FTD/ALS中的调节失调 背景与研究动机 C9orf72 基因的 (GGGGCC)n 六核苷酸重复扩增是引发额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的最常见遗传原因。研究表明，这些重复序列不仅会形成毒性RNA聚集，还会通过非典型翻译生成神经毒性双肽重复（DPR）蛋白聚集，尤其是聚甘氨酸-精氨酸（Poly-GR）。这些病理特征引发的RNA处理异常，如RNA错剪接等，是ALS和FTD患者中广泛存在的问题。尽管已有研究揭示了部分RNA结合蛋白（RBPs）与这些重复RNA的相互作用机制，但尚未明确这些相互作用如何引起全局性剪接失调。 在本研究中，研究者们尝试揭示 (GGGGCC)n 重复RNA对核小体相分离特性和动态的影响，进而深入探讨这种变化...