前書きと学術的背景 前頭側頭型認知症（Frontotemporal Dementia, FTD）および筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）は、重大な神経変性疾患であり、その発症機構は現在も完全には解明されていません。近年、RNA結合タンパク質TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）が両疾患において中核的な病理的役割を果たすことが示唆されています。患者神経細胞ではTDP-43が核から逸脱し、細胞質に蓄積して脳や脊髄に異常蓄積し、下流の分子機能の破綻を引き起こします。TDP-43の既知の主要な機能の一つは、「クリプティックエクソン（cryptic exons）」の組み込みを負に制御し、mRNAの正常なスプライシング...

TDP-43の喪失によるALS/FTDにおける潜在的なポリアデニル化の誘導 背景紹介 筋萎縮性側索硬化症（ALS, Amyotrophic lateral sclerosis）および前頭側頭型認知症（FTD, Frontotemporal dementia）は、世界中の何十万人もの人々に影響を与える重篤な神経変性疾患です。多くの研究により、RNA結合タンパク質TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）がこれらの疾患において異常な核内枯渇と細胞質凝集を示し、これはALSの細胞マーカーであるだけでなく、FTDでも高度に関連しています。また、TDP-43の病理は、アルツハイマー病患者の脳組織の50％以上でも検出されています。通常、TDP-43は細胞核に局在し、RNA前駆体...

筋肉由来のmiR-126がTDP-43軸索局所合成を制御しALSモデルの神経筋接合部の完全性を維持する──《nature neuroscience》レビュー報告 1. 学術的背景と研究動機 筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）は、致死性の成人発症運動ニューロン疾患であり、神経筋接合部（Neuromuscular Junction, NMJ）の機能障害、軸索の変性、運動ニューロンの死を主な特徴としている。ALSの多くの症例は、多機能DNA/RNA結合タンパク質であるTDP-43（TAR DNA-binding Protein 43）の異常と密接に関連しており、その病因にはTDP-43の核から細胞質への移動、および高リン酸化凝集体の形成、さら...

学術的背景 神経変性疾患、例えばパーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）やアルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）では、病理タンパク質の異常な凝集と伝播がしばしば伴います。α-シヌクレイン（α-synuclein）の異常な凝集は、パーキンソン病やその他のシヌクレイノパチー（synucleinopathies）の中核的な病理的特徴です。これまでに、α-シヌクレインフィブリル（fibrils）のコア構造とその病理伝播能力との関係について多くの研究が行われてきましたが、フィブリルの外層にある「ファジーコート」（fuzzy coat）の病理伝播における役割はまだ明らかになっていません。このファジーコートはタンパク質のN末端とC末端から構成されており、...

学術的背景 TDP-43（TAR DNA結合タンパク質43）は、主に細胞核に存在するRNA結合タンパク質であり、転写、スプライシング、RNA輸送、翻訳など、RNA代謝の複数のプロセスに関与しています。しかし、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症（FTD）などの多くの神経変性疾患では、TDP-43は細胞核から消失し、細胞質に不溶性の凝集体を形成します。この細胞質凝集と核機能喪失は、疾患発生の重要なメカニズムと考えられています。TDP-43の神経変性疾患における重要性は広く認識されていますが、その病理メカニズムはまだ完全には理解されておらず、特に細胞モデルでTDP-43の細胞質凝集と核機能喪失を同時に再現することは依然として課題です。 この問題を解決するため、本研究では、TDP-43の...

PTDP-43レベルとC9orf72 ALS/FTD患者の前頭前皮質における細胞特異的分子変化との相関 背景紹介 筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）と前頭側頭型認知症（Frontotemporal Dementia, FTD）は、中枢神経系（CNS）における特定の神経細胞集団の喪失を特徴とする進行性神経変性疾患です。これらの疾患は症状が異なるものの、特にC9orf72遺伝子のG4C2六ヌクレオチド反復拡大変異という共通の遺伝的および神経病理学的特徴を持ち、これがALSとFTDの最も一般的な遺伝的原因と考えられています。 ALSは主に運動ニューロンの変性により筋力低下や呼吸不全を引き起こしますが、FTDは前頭葉と側頭葉皮質の変性によって認...

腎疾患とパーキンソン病の病理学的関連 学術的背景 パーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）は、主に脳内のα-シヌクレイン（α-synuclein, α-syn）が異常に凝集し、ルイ小体（Lewy bodies, LBs）やルイ神経突起（Lewy neurites, LNs）を形成する神経変性疾患の一つです。近年、α-synの病理学的凝集が末梢器官から始まり、プリオン様のメカニズムで中枢神経系（CNS）に広がる可能性が指摘されています。慢性腎不全（chronic renal failure, CKD）患者におけるパーキンソン病の発症率が高いことは知られていますが、その具体的なメカニズムは未解明です。本研究は、腎臓がα-synの病理学的伝播において果たす役割を探り、腎疾患...