TDP-43の喪失によるALS/FTDにおける潜在的なポリアデニル化の誘導 背景紹介 筋萎縮性側索硬化症（ALS, Amyotrophic lateral sclerosis）および前頭側頭型認知症（FTD, Frontotemporal dementia）は、世界中の何十万人もの人々に影響を与える重篤な神経変性疾患です。多くの研究により、RNA結合タンパク質TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）がこれらの疾患において異常な核内枯渇と細胞質凝集を示し、これはALSの細胞マーカーであるだけでなく、FTDでも高度に関連しています。また、TDP-43の病理は、アルツハイマー病患者の脳組織の50％以上でも検出されています。通常、TDP-43は細胞核に局在し、RNA前駆体...

一、学術的背景と研究の発端 運動ニューロン（Motor Neuron）変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）は、神経科学における重要な研究分野である。ALSは成人発症が特徴であり、患者の運動ニューロンは次第に変性し、最終的に麻痺や死に至る。ALSなどの疾患において、加齢が主なリスク因子と考えられているが、成熟ニューロンが病的損傷に対して易感である一方、若年ニューロンがそれらに抵抗できる分子メカニズムはいまだ明らかでない。既存の研究では、運動ニューロンの成熟に伴って約7,000の遺伝子発現と10万のクロマチンアクセシビリティ領域が大きく変化することが知られている。 研究チームは、胚発生期の運動ニューロンが高い逆境耐性と再生能力...

Nature Neuroscience最新研究がALS/FTD関連C9orf72病因メカニズムの新たな経路を解明 学術的背景と研究動機 筋萎縮性側索硬化症（ALS, Amyotrophic Lateral Sclerosis）と前頭側頭型認知症（FTD, Frontotemporal Dementia）は、臨床医学において最も課題の多い神経変性疾患であり、その発病機構は複雑で未だ十分に解明されていません。近年、染色体9番のオープンリーディングフレーム遺伝子C9orf72の第1イントロン領域（intron 1）における6塩基配列リピート拡大（G4C2，ggggcc）は、ALS/FTDで最も一般的な遺伝的原因の1つであることが判明しています。患者では、このリピート数が正常の12以内から数百、さら...

持続的なNRG1タイプIII過剰発現によるSOD1G93AマウスのALS関連病理への影響 背景および研究の動機 筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、上位および下位運動ニューロンを侵す壊滅的な神経変性疾患であり、進行性の筋麻痺と最終的な死に至ります。現在、ALSの病態進行を顕著に遅延または停止させる効果的な治療法は存在していません。変異型SOD1遺伝子を発現するマウスモデルは、ALS研究において重要な役割を果たしてきましたが、その多くの知見が臨床試験において十分な成果を上げていないことが問題となっています。ALSの複雑な病態形成機構がこの課題の主要な要因です。 表皮成長因子様の成長因子であるNeuregulin-1（NRG1）は、多機能な調節因子として神経系で重要な役割を果たしており、髄鞘形成やシ...

核小体完全性の破壊とRNAスプライシングにおけるC9orf72-FTD/ALSの調整不全 背景と研究動機 C9orf72遺伝子の(GGGGCC)n六核酸リピートの拡大は、前頭側頭葉認知症（FTD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）を引き起こす最も一般的な遺伝的原因です。研究によると、これらのリピート配列は毒性RNA凝集体を形成するだけでなく、非典型翻訳を通じて神経毒性ジペプチドリピート（DPR）タンパク質凝集体、特にポリグリシン-アルギニン（Poly-GR）を生成します。これらの病理学的特徴によって引き起こされるRNA処理異常は、RNAの誤スプライシングなど、ALSおよびFTD患者に広く存在する問題です。既存の研究ではこれらのリピートRNAと一部のRNA結合タンパク質（RBPs）との相互作用メカ...

ERP57のALS関連変異TDP43に対する神経細胞での保護作用研究 はじめに 筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis、ALS）は、運動ニューロンに影響を与える重篤な神経変性疾病です。ほぼすべてのALS症例（97%）と約50%の前頭側頭型認知症（FTD）症例において、病理学的形態のTar-DNA結合タンパク質-43（TDP-43）が存在し、これはTDP-43が神経変性疾患において重要な役割を果たしていることを示しています。以前の研究では、小胞体タンパク質57（ERP57）、タンパク質ジスルフィド異性化酵素（Protein Disulphide Isomerase、PDI）ファミリーのメンバーが、ALS関連の変異型スーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1...

Kii ALS/PDC星状細胞における異常なCHCHD2関連ミトコンドリア変性の研究報告 一、研究背景 筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン痴呆複合（ALS/PDC）は、日本、グアム、およびパプアニューギニアなどの西太平洋諸島で主に見られるまれかつ複雑な神経変性疾患です。この病気の患者は、典型的なALSやパーキンソン病（PD）の症状を示し、解剖後にはPDおよびALSの特徴的なα-シヌクレイン蛋白およびTDP-43蛋白の蓄積が発見されます。さらに、リン酸化タウ蛋白も検出され、この病気の蛋白病理特性をさらに複雑にしています。この病気に作用する多くの要素が研究されているにもかかわらず、その原因は依然として不明です。ますます多くの証拠が、脳の健康を維持するために重要な役割を果たす星状細胞（アストロサイツ...