機能ゲノミクスの分野では、研究者たちは観測データから因果関係を予測するために努力を続けてきました。しかし、現代の技術が多様な分子モダリティを測定できるにもかかわらず、観測データから因果関係を推測することは依然として難しい課題です。特に、シグナル経路の調節因子の下流エフェクター（effectors）の識別と定量化は、ゲノミクス研究の重要な焦点の一つです。CRISPRなどのゲノム編集ツールの登場により、大規模な並列スクリーニングが可能になり、特に単細胞RNAシーケンス（scRNA-seq）と組み合わせたPerturb-seq技術は、遺伝的擾乱を通じて因果推論を実現することができます。しかし、既存のPerturb-seqの応用は主に静止細胞に焦点を当てており、文脈依存的な遺伝子機能を正確に記述でき...

背景紹介 単細胞RNAシーケンス（single cell RNA-seq, scRNA-seq）技術は、近年、生物医学研究において広く利用されています。この技術は、単一細胞における遺伝子発現の異質性を明らかにし、細胞タイプ、細胞状態、および疾患メカニズムの理解に重要なツールを提供します。しかし、scRNA-seqデータは、サンプルサイズが小さく、高次元で、ノイズが多いという特徴を持っており、クラスタリングや分類の前に遺伝子選択を行うことが必要です。従来の統計分析や機械学習手法は、高次元データを扱う際に「次元の呪い」に直面することが多いため、膨大な遺伝子から代表的な遺伝子を効果的に選択する方法が、現在の研究の焦点の一つとなっています。 この問題を解決するため、本論文の著者らは、ファジィラフ反復...

学術的背景紹介 スプライソソーム（spliceosome）は、高度に動的な巨大分子複合体であり、pre-mRNAからイントロン（intron）を正確に切除する役割を担っています。近年、クライオ電子顕微鏡（cryo-electron microscopy, cryo-EM）技術を通じて、科学者たちはスプライソソームの段階的な組み立て、触媒的スプライシング、そして最終的な解離過程についてかなり詳細な構造的理解を得てきました。しかし、スプライソソームがどのようにして最適でないスプライシング基質を認識し、拒絶するのかという分子メカニズムはまだ不明です。この問題は、スプライシングの忠実性（splicing fidelity）を理解する上で極めて重要です。なぜなら、スプライシングのエラーは遺伝子発現の異...

学術的背景 ヒトゲノムプロジェクト（Human Genome Project）の完了は、複雑な生物学的プロセスに対する全ゲノムレベルの理解を大きく進展させました。しかし、ゲノムのうち約1%しかタンパク質をコードしておらず、残りの大部分は非コード領域であり、長鎖非コードRNA（lncRNA）などの非コードRNA（ncRNA）を大量に生成しています。近年、これらの非コードRNAが新規ペプチドをコードし、細胞活動において重要な役割を果たす可能性があることが多くの研究で示されています。例えば、特定のlncRNAがコードするペプチドは、筋肉の生理機能、代謝調節、免疫応答などのプロセスで重要な役割を担っています。しかし、技術的な制限により、これらの非古典的翻訳産物（新規ペプチドなど）の体系的識別と機能の...

乳がんは、世界中の女性において最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、その発症メカニズムは複雑で、さまざまな遺伝子変異とシグナル伝達経路の異常が関与しています。相同組換え欠損（Homologous Recombination Deficiency, HRD）は、乳がんにおける重要な分子特徴の一つであり、PARP阻害剤（PARPi）治療に対する患者の感受性と密接に関連しています。HRDは通常、BRCA1/2遺伝子の変異によって引き起こされますが、近年の研究では、他の遺伝子の変異もHRDを引き起こす可能性が示されています。TP53遺伝子は、乳がんにおいて最も頻繁に変異する遺伝子の一つであり、細胞周期制御、DNA修復、ゲノム安定性において重要な役割を果たしています。しかし、TP53変異とHRDとの関係は...

学術的背景 大動脈瘤（Aortic Aneurysm, AA）は大動脈の異常拡張を特徴とする疾患で、腹部大動脈と胸部大動脈に多く見られます。大動脈瘤は65歳以上の人口において発症率が高く、適切な診断と治療が行われない場合、致命的な破裂を引き起こす可能性があります。年齢、喫煙、高血圧、男性性別は重要なリスク要因とされていますが、これらの要因は必要でも十分でもなく、遺伝的素因が疾患の発症に重要な役割を果たしていることが示唆されています。現在、ほとんどの大動脈瘤症例、さらには家族性大動脈瘤においても、既知の病因遺伝子変異は見つかっていません。非選択的腹部大動脈瘤患者の約2％、非選択的胸部大動脈瘤患者の約5％が既知の大動脈瘤遺伝子に（おそらく）病原性変異を有しているに過ぎません。これは、ほとんどの大...