早期发病的睡眠改变在肌萎缩侧索硬化症患者中被发现并在小鼠模型中通过食欲素拮抗剂得到改善

神经病学 医学
肌萎缩侧索硬化症 睡眠改变 食欲素拮抗剂 小鼠模型 神经退行性疾病 认知功能 下丘脑信号

肌萎缩侧索硬化症患者早期睡眠异常的机制与治疗探索

学术背景

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种致命的神经系统疾病，主要特征是运动神经元的退化，导致进行性肌肉无力和呼吸衰竭。尽管ALS的主要症状是运动功能障碍，但近年来的研究表明，ALS患者还存在多种非运动性症状，包括睡眠障碍。然而，关于ALS患者睡眠异常的研究相对较少，尤其是这些睡眠异常是否早于运动症状出现，以及其潜在的机制尚未被充分阐明。因此，研究ALS患者早期睡眠异常的特征及其神经机制，对于理解疾病的发病机制和开发新的治疗策略具有重要意义。

本研究的背景进一步揭示了ALS患者下丘脑（hypothalamus）功能异常的可能性。下丘脑是调节睡眠、食欲和能量平衡的关键脑区，已有研究发现ALS患者的下丘脑存在萎缩和病理改变。特别是下丘脑中的两种神经元——黑色素浓缩激素（Melanin-Concentrating Hormone, MCH）神经元和食欲素（Orexin, Orx）神经元，在睡眠调节中起重要作用。研究这些神经元在ALS中的作用，可能为理解该疾病中的睡眠异常提供新的视角。

论文来源

这篇论文由Simon J. Guillot、Christina Lang等人共同撰写，研究团队来自法国斯特拉斯堡大学、德国乌尔姆大学神经科等多个研究机构。论文发表于2025年1月29日的《Science Translational Medicine》期刊，题为“Early-onset sleep alterations found in patients with amyotrophic lateral sclerosis are ameliorated by orexin antagonist in mouse models”。

研究流程与结果

研究流程

  1. ALS患者及无症状基因携带者的睡眠结构分析
    研究首先通过多导睡眠图（polysomnography）对56名早期ALS患者和41名健康对照者进行了睡眠结构的分析。同时，还对62名ALS基因突变携带者（包括C9orf72和SOD1突变）进行了类似的研究。为了避免呼吸功能不全对睡眠结构的影响，研究人员通过经皮二氧化碳监测排除了夜间高碳酸血症的患者。睡眠数据分析采用了YASA深度学习算法，并结合美国睡眠医学学会（AASM）的标准进行手动评分。

  2. ALS小鼠模型的睡眠异常研究
    为了验证人类研究的结果，研究人员在三种ALS小鼠模型（SOD1G86R、FUSΔNLS/+和TDP43Q331K）中进行了类似的睡眠研究。小鼠在成年期被植入脑电图（EEG）电极，并在手术后5-6天进行睡眠监测。睡眠状态通过Neuroscore软件进行自动分析。

  3. MCH和Orexin信号通路的干预实验
    研究人员通过单次口服Orexin受体拮抗剂（Suvorexant）或连续15天通过脑室注射泵给予MCH，观察这些干预措施对小鼠睡眠模式的影响。同时，还评估了MCH治疗对SOD1G86R小鼠运动神经元存活率的影响。

主要结果

  1. ALS患者及基因携带者的睡眠异常
    研究发现，早期ALS患者和无症状C9orf72、SOD1突变携带者均表现出觉醒时间增加、非快速眼动睡眠（non-REM sleep）减少的现象。其中，C9orf72突变携带者的睡眠异常与ALS患者更为相似，而SOD1突变携带者的睡眠异常相对较轻。

  2. ALS小鼠模型的睡眠异常
    在SOD1G86R小鼠中，研究人员在运动症状出现前（75天）就观察到了觉醒时间增加、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠（REM sleep）减少的现象。类似的现象也在FUSΔNLS/+和TDP43Q331K小鼠中得到了验证。

  3. MCH和Orexin干预的效果
    MCH治疗部分改善了ALS小鼠的睡眠异常，特别是增加了REM睡眠并减少了觉醒时间。然而，MCH治疗未能延长SOD1G86R小鼠的生存期，但减少了腰椎运动神经元的损失。相比之下，Orexin受体拮抗剂Suvorexant在三种ALS小鼠模型中均完全恢复了睡眠异常。

结论与意义

本研究的结论表明，ALS患者的睡眠异常在疾病早期即可出现，并且与下丘脑MCH和Orexin信号通路的异常密切相关。通过在小鼠模型中验证这些发现，研究人员进一步揭示了MCH和Orexin信号通路在ALS相关睡眠异常中的潜在治疗价值。特别是Orexin受体拮抗剂Suvorexant能够有效改善ALS小鼠的睡眠异常，这为未来开发针对ALS患者睡眠障碍的治疗方法提供了新的思路。

研究亮点

  1. 早期睡眠异常的发现
    本研究首次系统性地揭示了ALS患者及无症状基因携带者在疾病早期即出现的睡眠异常，为理解ALS的非运动症状提供了重要线索。

  2. MCH和Orexin信号通路的机制探索
    通过实验验证，研究确定了MCH和Orexin信号通路在ALS相关睡眠异常中的关键作用，为未来的治疗干预提供了潜在的靶点。

  3. Orexin受体拮抗剂的治疗潜力
    Suvorexant在ALS小鼠模型中的显著效果表明，Orexin受体拮抗剂可能成为治疗ALS患者睡眠障碍的有效药物。

价值与意义

本研究不仅深化了对ALS患者早期睡眠异常的理解，还为开发新的治疗方法提供了理论依据。此外，研究还强调了在ALS早期阶段进行睡眠干预的潜在重要性，这可能会延缓疾病进展并提高患者的生活质量。未来，进一步的临床研究将有望验证这些发现在人类患者中的有效性，为ALS患者带来新的希望。