前言与学术背景 前额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）和肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是两种严重的神经退行性疾病，其发病机制至今尚不完全清楚。近年来，RNA结合蛋白TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）被认为在这两种疾病中发挥着核心病理作用：在患者神经元中，TDP-43出现核丢失，即从细胞核流失至胞质，在脑和脊髓异常积聚，引发下游分子功能紊乱。TDP-43的一个关键已知功能是负调控“隐匿外显子（cryptic exons）”的掺入，保护mRNA正常剪接并维持基因表达稳定。然而，TDP-43是否参与其他RNA加工过程，尤其是mRNA末端的多聚腺苷酸化（polyadenyla...

TDP-43丧失诱导ALS/FTD中的隐匿性多腺苷酸化 背景介绍 肌萎缩性侧索硬化症（ALS, Amyotrophic lateral sclerosis）和额颞叶痴呆（FTD, Frontotemporal dementia）是两种严重的神经系统退行性疾病，影响全球数十万人。大量的研究表明，RNA结合蛋白TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）在这两类疾病中出现异常的核内耗竭与胞质聚集，这不仅是ALS的细胞标志物，在FTD中也高度相关。此外，TDP-43病变还在超过50%的阿尔茨海默病患者脑组织中被检测到。TDP-43正常情况下定位于细胞核，并参与RNA前体（pre-mRNA）的剪接、转运、多腺苷酸化（Polyadenylation, APA）等多种过程，对于调...

一、学术背景与研究缘起 运动神经元（Motor Neuron）退化性疾病如肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），一直是神经科学的重要研究方向。ALS 以成年后发病为特征，患者运动神经元逐渐退化，导致瘫痪和死亡。在 ALS 等疾病中，年龄增加被认为是主要的风险因素，但导致成熟运动神经元易感于病理损伤、而年轻运动神经元能够抵御这些损伤的分子机制，至今仍未明了。既往研究已知，随着运动神经元的成熟，其基因表达和染色质结构发生了剧烈变化，约有7000个基因表达水平、10万个染色质开放区域在成熟过程中较大幅度改变。 研究团队关注到，在胚胎期，运动神经元具有较强的抗逆性和再生能力，这种抗逆性在后期逐渐丧失。他们提出一个重要假设：如果让成熟的运动神经元重新...

肌肉源性miR-126调控TDP-43轴突局部合成维持ALS模型神经肌肉接头完整性——《nature neuroscience》综述报道 一、学术背景与研究动机 肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种致死性的成年起病运动神经元疾病，主要特征是神经肌肉接头（Neuromuscular Junction, NMJ）功能障碍、轴突退变以及运动神经元死亡。ALS的多数病例都与TDP-43（TAR DNA-binding Protein 43，多功能DNA/RNA结合蛋白）异常密切相关，其致病机制包括TDP-43从细胞核移位到胞质并形成高磷酸化聚集体，以及对RNA剪接、转运和局部翻译调控的干扰。尤其值得关注的是，TDP-43在ALS中经常在外周...

学术背景 神经退行性疾病，如帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），通常伴随着病理蛋白的异常聚集和传播。α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集是帕金森病和其他突触核蛋白病（synucleinopathies）的核心病理特征。尽管已有大量研究揭示了α-突触核蛋白纤维（fibrils）的核心结构与其病理传播能力之间的关系，但纤维外层的“模糊区域”（fuzzy coat）在病理传播中的作用尚不明确。这一模糊区域由蛋白质的N端和C端组成，具有高度灵活性，传统结构解析技术难以捕捉其详细结构。因此，作者旨在探讨α-突触核蛋白纤维的模糊外层在病理传播中的具体作用，并揭示其潜在的分子机制。 论文来源 该研究由Yu...

学术背景 TDP-43（TAR DNA结合蛋白43）是一种主要存在于细胞核中的RNA结合蛋白，参与RNA代谢的多个过程，包括转录、剪接、RNA运输和翻译。然而，在多种神经退行性疾病中，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD），TDP-43会从细胞核中消失并在细胞质中形成不溶性的聚集体。这种细胞质聚集和核功能丧失被认为是疾病发生的关键机制。尽管TDP-43在神经退行性疾病中的重要性已被广泛认可，但其病理机制仍不完全清楚，尤其是在细胞模型中同时重现TDP-43的细胞质聚集和核功能丧失仍然具有挑战性。 为了解决这一问题，本研究旨在通过使用TDP-43低复杂度域（LCD）形成的淀粉样纤维，触发TDP-43的细胞质聚集和核功能丧失，从而模拟人类神经元中的病理特征。通过这一模型，研究人员希望揭...

PTDP-43水平与C9orf72 ALS/FTD患者前额叶皮层细胞特异性分子变化的相关性 背景介绍 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）和额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）是两种进行性神经退行性疾病，它们的共同特征是中枢神经系统（CNS）中特定神经元群体的丧失。尽管这两种疾病在症状上有所不同，但它们有着共同的遗传和神经病理学特征，尤其是C9orf72基因中的G4C2六核苷酸重复扩展突变，被认为是ALS和FTD最常见的遗传原因。 ALS主要表现为运动神经元的退化，导致肌肉无力和呼吸衰竭，而FTD则表现为额叶和颞叶皮层的退化，导致认知功能逐渐下降。在这两种疾病中，TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的...