淀粉样蛋白相关超连接性驱动阿尔茨海默病中 tau 蛋白在相邻脑区中传播

神经病学 医学
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阿尔茨海默病中淀粉样蛋白相关的高连接性驱动tau蛋白扩散

学术背景介绍

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，其病理特征包括大脑中淀粉样蛋白-β（Amyloid-beta, Aβ）的沉积和tau蛋白的异常聚集与扩散。传统的“淀粉样蛋白级联假说”认为，Aβ的积累触发了tau蛋白的病理变化，进而导致神经元退化与认知功能下降。然而，Aβ如何影响tau蛋白的扩散一直是未解之谜。现有的研究表明，Aβ可能通过引发神经元过度活跃和高连接性，促进tau蛋白的活动依赖性扩散。这一机制尚未在人类患者中得到充分验证，且其对治疗策略的影响仍需进一步研究。因此，本研究旨在探索Aβ是否通过增强神经元的连接性，加速tau蛋白在脑区之间的扩散，并揭示这一过程在AD进展中的潜在作用。

论文来源

本论文由Sebastian N. Roemer-Cassiano、Fabian Wagner、Lisa Evangelista等来自德国慕尼黑大学医院、慕尼黑大学卒中与痴呆研究所、马克斯-普朗克认知学校等多所研究机构的学者共同完成，并于2025年1月22日发表在《Science Translational Medicine》期刊上。

研究设计与流程

研究对象与数据来源

研究基于阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）和A4研究的数据，共纳入两部分样本：
1. ADNI样本：209名参与者，包括69名淀粉样蛋白阴性（Aβ−）的认知正常（CN）对照组和140名淀粉样蛋白阳性（Aβ+）的患者，涵盖从临床前到痴呆的AD谱系。所有参与者均进行了淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）、静息态功能磁共振成像（fMRI）以及纵向tau-PET检查，平均随访时间为2.74年。
2. A4样本：400名认知正常的参与者，包括55名Aβ−对照组和345名Aβ+临床前AD患者，用于验证ADNI样本的横断面分析结果。

研究流程

  1. 数据采集与预处理

    • 淀粉样蛋白-PET、tau-PET和fMRI数据均使用标准化的成像协议采集。
    • tau-PET数据使用默认方法进行区域标准化，淀粉样蛋白-PET数据转换为国际通用的centiloid单位以统一不同示踪剂的结果。
    • fMRI数据经过去噪、运动校正和时频滤波处理，以计算功能连接矩阵。

  2. tau核心区识别与功能连接分析

    • tau核心区定义：为每位Aβ+患者确定tau蛋白沉积最高的5%脑区作为tau核心区。
    • 功能连接计算：以tau核心区为种子区，计算其与其他脑区的功能连接强度。

  3. Aβ与功能连接的关系分析
    通过线性回归模型，分析Aβ负荷与tau核心区功能连接强度之间的关系，并控制年龄、性别、诊断等因素的干扰。

  4. 功能连接与tau扩散的关系分析
    使用纵向tau-PET数据，评估tau核心区与其他脑区的功能连接强度是否预测了这些脑区tau蛋白的积累速率。

  5. 中介效应分析
    通过中介效应模型，检验Aβ对tau积累的影响是否通过增强功能连接性来实现。

主要结果

  1. Aβ与tau核心区功能连接的关系

    • 研究发现，Aβ负荷较高的患者，其tau核心区与后部颞叶、顶叶和枕叶脑区之间的功能连接显著增强。
    • 这一结果在ADNI样本和A4样本中均得到验证，表明Aβ相关的高连接性是AD早期的特征。

  2. 功能连接与tau扩散的关系

    • 功能连接强度较高的脑区，其tau蛋白积累速率显著加快，尤其是在颞叶、顶叶和枕叶区域。
    • 结果显示，功能连接强度的增强与tau蛋白的跨神经元扩散密切相关。

  3. Aβ通过功能连接促进tau扩散的中介效应

    • 中介效应分析表明，Aβ对tau积累的影响中，有5%至25%是通过增强功能连接性实现的。
    • 这一发现揭示了Aβ通过诱导神经元高连接性，加速tau蛋白在脑区之间扩散的机制。

研究结论

本研究首次在人类患者中验证了Aβ通过诱导神经元高连接性，促进tau蛋白在脑区之间扩散的机制。这一发现不仅为AD的病理机制提供了新的见解，也为开发针对Aβ相关神经元高连接性的治疗策略提供了理论依据。通过调节神经元的连接性，可能能够延缓tau蛋白的扩散，从而减缓AD的疾病进展。

研究亮点

  1. 重要发现：揭示了Aβ通过增强神经元连接性，加速tau蛋白扩散的机制。
  2. 方法创新：结合多模态影像数据和纵向分析，全面评估了功能连接在tau扩散中的作用。
  3. 临床意义：为AD的治疗提供了新的潜在靶点，即通过调节神经元连接性来延缓疾病进展。

其他有价值的信息

研究还发现，Aβ相关的高连接性不仅在tau核心区与后部脑区之间显著，也在整个脑区范围内存在。此外，Aβ负荷与葡萄糖代谢的升高相关，进一步支持了Aβ诱导神经元过度活跃的假说。这些发现为未来的研究提供了重要的方向，包括结合电生理学指标进一步验证神经元活动与连接性之间的关系。