基因组再分析为欧洲罕见病资源带来新诊断

遗传学 医学 生命科学
罕见病 基因组重新分析 欧洲合作 诊断率 遗传变异

欧洲罕见病基因组数据再分析研究：新诊断与未来蓝图

学术背景

罕见病是指影响人群比例极低的疾病，欧盟将其定义为每10万人中患病人数少于50人的疾病。尽管罕见病种类繁多（超过6000种），但其中超过70%的罕见病与遗传因素相关。这些疾病对个人和医疗系统构成了重大负担，约3.5%-6.0%的人在其一生中会受到罕见病的影响。尽管基因组测序技术在罕见病诊断中取得了显著进展，但仍有大量患者未能获得明确的分子诊断。近年来，已有研究表明，对现有基因组数据进行再分析可以带来新的诊断，尤其是在新疾病基因的发现和基因组变异注释的改进方面。然而，由于再分析需要大量的时间和多学科专业知识，这一过程并未成为常规操作。

为了解决这一问题，欧洲37家专家中心联合成立了Solve-RD联盟，旨在通过系统化的再分析，提高罕见病的诊断率。该研究的目标是通过整合临床、家系和基因组数据，建立一个协作的网络，为未诊断的罕见病患者提供新的诊断机会，并为未来的国际协作提供可扩展的蓝图。

论文来源

该研究由来自欧洲多个国家的300多名临床医生、遗传学家和转化研究人员共同完成，主要作者包括Steven Laurie、Wouter Steyaert、Elke de Boer等。研究团队来自Radboud University Medical Center、Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG)、University of Tübingen等多个知名机构。论文于2025年2月发表在Nature Medicine期刊上，标题为“Genomic reanalysis of a pan-European rare-disease resource yields new diagnoses”。

研究流程

1. 数据收集与质量控制

Solve-RD联盟收集了来自欧洲12个国家和加拿大的6004个未诊断罕见病家庭的基因组数据，共涉及6449名患者和3196名未患病亲属。数据包括554个全基因组和9722个外显子组，涵盖了28种不同的外显子富集试剂盒和多种短读长测序平台。经过质量控制后，保留了9874个数据集（523个全基因组和9351个外显子组）。

2. 系统化再分析

研究采用了两级专家评审的框架，包括数据专家和临床专家的共同参与。再分析涵盖了多种基因组变异类型，包括单核苷酸变异（SNV）、短插入/缺失（indel）、非经典剪接变异、线粒体DNA变异、拷贝数变异（CNV）、结构变异（SV）、移动元件插入（MEI）和短串联重复扩增（STR）。每个罕见病网络（ERN）生成了其疾病领域的基因列表，基因数量从230个（Genturis）到1820个（RND）不等。

3. 诊断结果

通过系统化再分析，研究团队在506个家庭（8.4%）中确定了新的遗传诊断。其中，552个致病变异中，84.1%为SNV或indel，其余15.9%为通过生物信息学分析发现的其他类型变异。此外，通过临时专家评审（ad hoc expert review），研究团队还额外诊断了249个家庭（4.1%），使得总体诊断率达到12.6%。

4. 变异类型分析

在419个家庭中，SNV或indel是主要的致病变异类型（461个变异），其中282个为显性遗传，85个为纯合隐性遗传，76个为复合杂合隐性遗传，18个为半合子遗传。此外，研究还发现了87个由其他类型变异（如CNV、SV、MEI和STR）导致的诊断，其中CNV是最常见的变异类型（44个病例）。

5. 临床可操作性

研究进一步探讨了诊断结果的临床可操作性，发现73名患者（14.4%）携带的变异基因具有潜在的治疗或干预价值。这些基因涉及多种药物治疗或预防性干预措施，部分病例已经根据诊断结果进行了具体治疗。

主要结果

  1. 新诊断的发现：通过系统化再分析，研究团队在506个家庭中确定了新的遗传诊断，涉及552个致病变异。这些变异中，84.1%为SNV或indel，其余15.9%为其他类型变异。

  2. 变异类型的多样性：研究不仅关注SNV和indel，还通过生物信息学工具发现了多种罕见变异类型，如CNV、SV、MEI和STR，这些变异在87个家庭中导致了新的诊断。

  3. 临床可操作性：研究强调了诊断结果的临床应用价值，指出14.4%的诊断病例具有潜在的治疗或干预价值，部分病例已经根据诊断结果进行了具体治疗。

结论与意义

该研究通过系统化的基因组数据再分析，成功为12.6%的未诊断罕见病家庭提供了新的遗传诊断。研究不仅展示了再分析在提高诊断率方面的潜力，还为未来的国际协作提供了可扩展的框架。Solve-RD联盟建立的基础设施和协作网络，将成为未来罕见病研究和诊断的重要资源。

研究亮点

  1. 大规模协作：研究涉及37个欧洲专家中心，展示了大规模国际合作在罕见病研究中的重要性。

  2. 多类型变异分析：研究不仅关注SNV和indel，还通过生物信息学工具发现了多种罕见变异类型，拓展了罕见病诊断的范围。

  3. 临床可操作性：研究强调了诊断结果的临床应用价值，为罕见病患者的治疗和管理提供了新的可能性。

其他有价值的信息

研究团队还提出了一些实用建议，包括数据标准化、多变异类型调用流程的整合以及定期更新生物信息学工具等。这些建议为未来的罕见病基因组再分析提供了重要参考。

通过这一研究，Solve-RD联盟不仅为罕见病患者带来了新的希望，也为全球罕见病研究社区提供了宝贵的资源和基础设施。