Les macrophages périvasculaires dépendants de l'interleukine-34 favorisent la fonction vasculaire dans le cerveau

Neurologie Sciences de la vie Médecine Immunologie
macrophages vasculature cérébrale interleukine-34 macrophages périvasculaires fonction vasculaire

Contexte académique

Les macrophages du système nerveux central (SNC) comprennent les microglies (microglia) et les macrophages associés aux frontières (border-associated macrophages, BAMs). Les BAMs sont distribués dans les méninges, le plexus choroïde et les espaces périvasculaires, où les macrophages périvasculaires (perivascular macrophages, PVMs) sont étroitement liés à la fonction vasculaire cérébrale. Cependant, les mécanismes de maintien des BAMs et leur rôle dans la régulation de la fonction vasculaire cérébrale restent mal compris.

Des études antérieures ont montré que le développement des microglies dépend du facteur de stimulation des colonies-1 (CSF-1), tandis que leur homéostasie à l’âge adulte nécessite l’interleukine-34 (IL-34). Cependant, on ignore si l’IL-34 régule également la survie et la fonction des BAMs. De plus, la manière dont les PVMs interagissent avec les cellules vasculaires (comme les cellules musculaires lisses vasculaires et les péricytes) pour moduler l’hémodynamique cérébrale (cerebral blood flow, CBF) et les mouvements vasomoteurs (vasomotion) n’a pas été approfondie.

Cette étude, dirigée par l’équipe de Melanie Greter, vise à élucider :
1. La dépendance des BAMs envers le CSF-1 et l’IL-34 à différents stades de développement ;
2. Les cellules sources d’IL-34 et leur mécanisme de régulation de l’homéostasie des PVMs ;
3. L’impact de l’absence de PVMs sur la fonction vasculaire cérébrale.

Source de l’article

  • Équipe d’auteurs : Hannah Van Hove, Chaim Glück, Wiebke Mildenberger et al., de l’Institut d’immunologie expérimentale de l’Université de Zurich (Suisse) et d’autres institutions.
  • Auteur correspondant : Melanie Greter (greter@immunology.uzh.ch).
  • Journal de publication : Immunity (13 mai 2025, volume 58).
  • DOI : 10.1016/j.immuni.2025.04.003.

Méthodologie et résultats

1. Le développement et l’homéostasie des BAMs dépendent de la signalisation CSF-1R

Conception expérimentale :
- Utilisation de modèles de souris knock-out conditionnels (Cx3cr1CreER;Csf1rfl/fl), avec suppression induite par tamoxifène du récepteur CSF-1 (CSF-1R) au stade embryonnaire (E14.5 et E16.5) ou à l’âge adulte.
- Analyse par cytométrie en flux des BAMs (marqués CX3CR1+CD206+ ou CD11b+F4/80hi) et des microglies (CX3CR1+CD206−) dans le cerveau des souris embryonnaires (E18.5) et adultes.

Résultats :
- La suppression de CSF-1R au stade embryonnaire entraîne une réduction significative des BAMs et des microglies (Figure 1A).
- La suppression de CSF-1R à l’âge adulte ou l’utilisation de l’inhibiteur PLX5622 réduit également ces deux populations cellulaires (Figures 1B, S1D), confirmant que la signalisation CSF-1R est essentielle au développement et au maintien des BAMs.

2. L’IL-34 est un régulateur clé de l’homéostasie des BAMs adultes

Conception expérimentale :
- Analyse du nombre de BAMs à différents stades de développement chez les souris Il34LacZ/LacZ.
- Cytométrie en flux multidimensionnelle et immunofluorescence pour distinguer les sous-populations de BAMs : PVMs (CD163+CD206+), BAMs MHC II+, etc.

Résultats :
- L’absence d’IL-34 n’affecte pas le développement des BAMs au stade embryonnaire, mais leur nombre diminue significativement à l’âge adulte (Figure 1D).
- Toutes les sous-populations de BAMs (à l’exception des macrophages de la dure-mère) dépendent de l’IL-34 (Figures 2A-B).
- L’immunofluorescence révèle la quasi-disparition des PVMs autour des artères chez les souris déficientes en IL-34 (Figures 2E-F).

3. Cellules sources d’IL-34 : cellules périvasculaires et fibroblastes

Conception expérimentale :
- Analyse par séquençage d’ARN monocellulaire (scRNA-seq) de l’expression d’IL34 dans les cellules vasculaires cérébrales de souris et d’humains.
- Utilisation de souris Tbx18CreER;Il34fl/fl pour supprimer spécifiquement l’IL-34 dans les cellules périvasculaires (mural cells) et les fibroblastes.

Résultats :
- L’IL-34 est principalement exprimée par les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs), les péricytes et les fibroblastes (Figures 3A, D).
- La suppression de l’IL-34 périvasculaire réduit les PVMs sans affecter les microglies (Figures 3F-G).
- Dans les échantillons humains, l’IL-34 est également localisée autour des vaisseaux (Figure 3E).

4. L’absence d’IL-34 entraîne des anomalies de la fonction vasculaire cérébrale

Conception expérimentale :
- Mesure de la vitesse du flux sanguin cérébral par imagerie laser speckle contrast (LSCI) et microscopie à localisation en champ large (pia-flow).
- Observation des mouvements vasomoteurs chez des souris éveillées par microscopie biphotonique.

Résultats :
- Les souris déficientes en IL-34 présentent une augmentation de 15 % du débit sanguin cérébral et une vitesse accrue dans les artérioles pénétrantes (Figures 6B-D).
- L’amplitude et la fréquence des mouvements vasomoteurs augmentent significativement (Figure 6I).
- La microscopie électronique révèle des anomalies structurelles de la membrane basale périvasculaire et un gonflement des pieds astrocytaires (Figures 5D, S4C).

5. Suppression spécifique des PVMs pour valider leur fonction

Conception expérimentale :
- Génération de souris Mrc1Cre;Csf1rfl/fl pour supprimer spécifiquement les PVMs CD206+.

Résultats :
- L’absence de PVMs entraîne également des anomalies hémodynamiques cérébrales (Figures 7C-G), confirmant que les PVMs régulent la fonction vasculaire indépendamment des microglies.

Conclusions et implications

  1. Division des rôles des cytokines : Le développement des BAMs dépend du CSF-1, tandis que leur homéostasie à l’âge adulte nécessite l’IL-34.
  2. Nouveau mécanisme d’interaction cellulaire : Les cellules périvasculaires et les fibroblastes maintiennent la survie des PVMs via la sécrétion d’IL-34, formant un axe de régulation “microenvironnement vasculaire-macrophages”.
  3. Régulation de la fonction vasculaire cérébrale : Les PVMs maintiennent l’homéostasie vasculaire en inhibant les mouvements vasomoteurs et en modulant la vitesse du flux sanguin.

Valeur scientifique :
- Première démonstration du rôle de l’IL-34 dans des cellules non neuronales, élargissant la compréhension des niches des macrophages du SNC.
- Fournit de nouvelles cibles pour étudier le rôle des PVMs dans les maladies vasculaires cérébrales (hypertension, angiopathie amyloïde).

Perspectives appliquées :
- Le ciblage de la voie IL-34/PVMs pourrait améliorer les maladies liées aux anomalies du flux sanguin cérébral.
- La corrélation entre les taux d’IL-34 humains et la démence vasculaire suggère un potentiel clinique (Figure 3E).

Points forts de l’étude

  1. Intégration multidisciplinaire : Combinaison de knock-out génétiques conditionnels, cytométrie en flux multidimensionnelle, scRNA-seq et imagerie in vivo pour une analyse systémique des mécanismes de régulation des PVMs.
  2. Validation trans-espèces : Des modèles murins aux échantillons humains, renforçant la généralisabilité des conclusions.
  3. Découverte innovante : Les PVMs sont identifiés comme des régulateurs directs des mouvements vasculaires, remettant en question le cadre traditionnel de “l’unité neurovasculaire”.

Informations supplémentaires

  • Données publiques : Les données de scRNA-seq sont disponibles sur GEO (GSE292245, GSE292306, GSE292466).
  • Limites : Le rôle potentiel de l’IL-34 via d’autres récepteurs (comme PTPRZ1) sur les neurones ou les cellules gliales nécessite des recherches supplémentaires.