L’activation aberrante de la P-sélectine entraîne le vieillissement des cellules souches hématopoïétiques chez la souris

I. Contexte de la recherche et problème scientifique

La santé du système sanguin est cruciale pour le fonctionnement de l’organisme, et les cellules souches hématopoïétiques (HSC, Hematopoietic Stem Cells) constituent le type cellulaire central au maintien du fonctionnement normal du système hématopoïétique. Les HSC possèdent la capacité d’auto-renouvellement et de différenciation multipotente, permettant la génération de tous les types de cellules sanguines, notamment les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Avec le vieillissement, la fonction des HSC décline graduellement, se manifestant par une capacité réduite de régénération hématopoïétique, une érythropoïèse altérée, ainsi qu’un biais de différenciation vers la lignée myéloïde (telle que les granulocytes, monocytes et plaquettes). Ce vieillissement des cellules souches affecte non seulement la capacité de réponse de l’organisme au stress hémorragique ou infectieux, mais conduit également à diverses maladies dégénératives et cancers du sang.

Des études antérieures ont montré que le vieillissement des HSC est associé à une série d’altérations moléculaires intracellulaires, comme des dommages à l’ADN, des anomalies métaboliques ou des dérèglements de l’épigénétique. De plus, des facteurs environnementaux extrinsèques – tels que le remodelage du microenvironnement médullaire et l’inflammation – jouent aussi un rôle significatif dans le vieillissement des HSC. Cependant, les voies moléculaires fonctionnelles précises, les mécanismes de sénescence réversibles, en particulier les bases moléculaires d’interaction entre les signaux du microenvironnement et le vieillissement des cellules souches, restent insuffisamment élucidés. Comprendre ces mécanismes favorisera non seulement la prolongation de l’espérance de vie en santé, mais fournira également une base théorique et des cibles potentielles d’intervention pour les maladies sanguines liées à l’âge.

Parmi les points d’intérêt les plus récents dans ce domaine figure la p-sélectine (p-selectin, codée par le gène selp), qui suscite l’attention des chercheurs. La p-sélectine est une molécule d’adhésion cellulaire membranaire, traditionnellement reconnue pour ses rôles clé dans les cellules endothéliales et les plaquettes, intervenant dans la réponse inflammatoire et la migration cellulaire. Des méta-analyses transcriptomiques récentes ont montré une augmentation significative de l’expression de la p-sélectine chez les HSC des souris âgées et chez l’homme, mais sa fonction précise dans le vieillissement des HSC restait inconnue. La présente étude vient donc explorer le mécanisme pathogène de la p-sélectine dans le vieillissement des HSC, ainsi que sa réversibilité.

II. Source de l’article et informations sur les auteurs

Cette étude, intitulée « aberrant engagement of p-selectin drives hematopoietic stem cell aging in mice », a été publiée en juin 2025 dans la prestigieuse revue Nature Aging (nature aging | volume 5 | june 2025 | 1010–1024). Les auteurs correspondants sont Britta Will et Gerald de Haan, et l’équipe est issue de plusieurs grands instituts internationaux dont l’European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA, University Medical Center Groningen, Pays-Bas), l’Albert Einstein College of Medicine (NY, USA), le St. Jude Children’s Research Hospital, etc. Ce collectif bénéficie de solides expertises interdisciplinaires en vieillissement des HSC et en étude du microenvironnement médullaire, fournissant ainsi une perspective multidisciplinaire robuste à ce travail.

III. Plan de travail et méthodes expérimentales

1. Observation initiale des phénotypes et caractéristiques moléculaires

Les chercheurs ont d’abord mené une analyse systématique du phénotype hématopoïétique chez la souris tout au long du vieillissement. Chez les jeunes souris (2-5 mois) et âgées (>22 mois), le dénombrement des globules rouges (RBC), des plaquettes (PLT) et des globules blancs montre, chez les souris âgées, une diminution significative du nombre d’érythrocytes, de l’hémoglobine et de l’hématocrite, alors que le nombre de plaquettes est augmenté. Par ailleurs, la proportion de cellules myéloïdes est accrue tandis que celle des lymphocytes B diminue, illustrant un biais de différenciation vers la lignée myéloïde.

Au niveau des HSC et de leurs progéniteurs, la moelle osseuse des souris âgées affiche une augmentation des HSC à long terme (LT-HSC) et de leurs descendants (MPPs, GMPs), avec en parallèle une diminution des progéniteurs érythroïdes et des unités formant colonie érythroïde (CFU-Es). Des tests fonctionnels de clonogénicité in vitro confortent la diminution de la capacité de régénération chez les HSC âgées. Tous ces changements s’accompagnent d’une hétérogénéité interindividuelle accrue, traduisant la variabilité du vieillissement.

2. Analyse de l’expression de la p-sélectine et identification des sous-populations cellulaires

À l’aide de la cytométrie en flux (FACS), l’équipe a quantifié l’expression de la p-sélectine à la surface de différents sous-types de HSC et de progéniteurs. Il est apparu que seule la sous-population LT-HSC exprime significativement la p-sélectine, et que le vieillissement ne conduit pas à une élévation généralisée de cette expression, mais à une polarisation : une fraction exprime fortement p-selectin (selphi), alors que l’autre conserve une faible expression (selplo), générant une différenciation des sous-groupes de HSC.

L’immunofluorescence et l’imagerie sur coupes entières de moelle ont en outre révélé que les HSC selphi résident préférentiellement dans les niches sinusoidales (sinusoidal niche), à l’opposé de l’environnement mégacaryocytaire fréquemment observé pour les HSC jeunes. Cette distribution spatiale corrèle fortement avec le remodelage du microenvironnement lors du vieillissement.

3. Analyse fonctionnelle des HSC à haute expression de p-sélectine

Les HSC selphi et selplo de souris âgées ont été comparées : les tests de formation de colonies myéloïdes ex vivo montrent que les HSC selphi produisent moins de colonies que les HSC selplo. Les essais de transplantation compétitive en série in vivo révèlent que la capacité de reconstitution des selphi HSC est significativement réduite, bien que le taux d’engraftment myéloïde ne varie pas. Notablement, après transplantation, le niveau de p-selectin des HSC dérivées selphi revient à un niveau bas, suggérant une expression réversible.

4. Modèle animal de surexpression du gène SELP

Pour tester l’impact fonctionnel direct de la p-sélectine, les auteurs ont forcé la surexpression du gène selp (selpoe) dans les HSC jeunes par transduction virale, puis ont réalisé des transplantations compétitives. Malgré une expression supra-physiologique de p-selectin, la répartition des lignées (globules blancs, plaquettes) ne varie pas, mais la capacité de reconstitution à long terme est nettement compromise, et la production de globules rouges quasi-absente. L’analyse par FACS a confirmé un blocage de la différenciation vers les érythroblastes multinucléés et matures. Ces résultats suggèrent que la p-sélectine affecte non seulement la reconstitution fonctionnelle mais inhibe de façon sélective l’érythropoïèse, ce qui pourrait éclairer les mécanismes de l’anémie associée au vieillissement.

5. Caractéristiques transcriptomiques des HSC selphi

Grâce au séquençage ARN, l’équipe a comparé systématiquement les profils transcriptomiques des HSC selplo et selphi provenant de souris âgées. Au total, 162 gènes montrent une expression différentielle. Les facteurs de régulation de la prolifération, cebpb et foxm1, sont réprimés dans les HSC selphi, de même que leurs voies en aval. Les gènes du cycle cellulaire et de la réplication de l’ADN sont aussi sous-exprimés, signalant un état plus quiescent des HSC selphi. Le facteur maître de l’érythropoïèse gata1 et ses cibles sont également fortement réprimés, alors que les réseaux liés à la différenciation myéloïde et à l’immunité innée sont activés. Les signatures moléculaires du vieillissement des HSC sont enrichies dans le groupe selphi, démontrant son identité « moléculairement plus âgée ».

6. Inflammation et p-sélectine : décryptage du lien

Par analyses bioinformatiques et expériences originales, il est mis en évidence que l’activation des voies inflammatoires, en particulier via IL-1β, est fortement associée au phénotype des HSC selphi. Des injections in vivo d’IL-1β ou de TNF mènent à une élévation rapide de la p-sélectine à la surface des HSC, et la concentration d’IL-1β est majorée dans la moelle âgée. Bien que la stimulation d’IL-1β suffise à induire l’expression de la p-sélectine, le blocage du récepteur IL-1R1 seul ne suffit pas à restaurer complètement le phénotype jeune, ce qui implique d’autres voies inflammatoires redondantes. Par ailleurs, la transplantation d’HSC âgées dans un microenvironnement jeune normalise l’expression génique inflammatoire et celle de p-selectin, soulignant le rôle clé du microenvironnement et la réversibilité du processus.

7. Mécanisme d’engagement du signal PSGL-1/p-selectin

PSGL-1 constitue le ligand physiologique principal de la p-sélectine, exprimé sur diverses cellules immunitaires. Les chercheurs ont constaté que l’expression de PSGL-1 diminue sur les DC, monocytes, polynucléaires et cellules T CD4+ dans la moelle âgée. In vitro, l’addition de PSGL-1 aux cultures d’HSC accompagnée d’une expression normale de p-sélectine (wt) réprime l’expression des gènes associés à l’inflammation et au vieillissement, par des voies impliquant ERK1/2 et STAT3. Des tests de division cellulaire unique démontrent que PSGL-1 stimule fortement la prolifération des HSC à haute p-selectin, confirmant que son effet dépend du niveau de p-selectin.

8. Phénotype et fonction des HSC déficientes en selp

À l’aide de souris knock-out pour selp (selpko), l’équipe a évalué le phénotype de vieillissement prématuré des HSC en absence de p-sélectine. L’analyse transcriptomique a révélé une induction massive des gènes de la sénescence et des marqueurs inflammatoires (IL-6, IL-1β). Sur le plan fonctionnel, malgré des numérations sanguines globalement préservées, les souris selpko présentent un biais myéloïde, une augmentation de la sous-population LT-HSC CD150 élevée (comme dans le vieillissement), et une capacité de reconstitution très faible lors de transplantations compétitives, suggérant un vieillissement accéléré lié à la perte de p-selectin.

IV. Principaux résultats et conclusions

Cette étude révèle de façon multidimensionnelle (cellulaire, moléculaire, physiologique) : - Une expression polarisée de la p-selectin sur les HSC âgées, fortement liée au phénotype « âgé » tant au niveau moléculaire que fonctionnel ; - Le microenvironnement inflammatoire (notamment IL-1β) induit acutellement l’expression de p-selectin à la surface des HSC, avec des voies (IL-1β, TNF-α) importantes mais impliquant aussi des mécanismes redondants ; - La surexpression de selp (p-selectin) suffit à conduire à un déclin fonctionnel des HSC, avec une baisse de régénération et un défaut de différenciation érythroïde, mimant partiellement l’anémie du sujet âgé ; - La transplantation d’HSC vieilles dans une moelle jeune les « rajeunit » au niveau moléculaire, normalisant l’expression de p-selectin et démontrant le rôle crucial du microenvironnement ; - Le ligand PSGL-1 est réduit dans le microenvironnement âgé, et son apport exogène permet de réprimer les gènes inflammatoires et de sénescence, tout en stimulant la prolifération des HSC ; - L’absence de selp induit un vieillissement précoce des HSC, avec majoration des signatures moléculaires de sénescence et de myéloïdopoïèse et perte des fonctions régénératives.

En conclusion, l’expression aberrante de la p-selectin n’est pas seulement un marqueur du vieillissement des HSC, mais constitue un acteur causal. Les signaux inflammatoires du microenvironnement agissent via l’axe p-selectin/PSGL-1 pour précipiter le déclin fonctionnel des HSC, identifiant ainsi de nouveaux axes thérapeutiques potentiels.

V. Importance et valeur scientifique de l’étude

Ce travail établit pour la première fois le rôle décisionnel et la réversibilité de la p-sélectine dans le vieillissement des HSC. Cela offre ainsi une base théorique majeure pour modifier la trajectoire du vieillissement sanguin par une intervention ciblant l’inflammation et le microenvironnement. L’étude de la fonction de la p-sélectine dépasse la vision classique en tant que simple molécule d’adhésion, en la plaçant au centre du réseau de régulation du vieillissement fonctionnel. Par ailleurs, PSGL-1 en tant que facteur limitant, représente une nouvelle perspective thérapeutique pour préserver ou restaurer la santé des HSCs.

Ce travail, en s’appuyant sur les approches de transplantation et de modulation du signal p-selectin, propose également de nouveaux critères techniques pour identifier et isoler les sous-populations souches jeunes, optimisant ainsi les protocoles de greffe et de médecine régénérative.

VI. Points forts et innovations de l’étude

• Identification de l’hétérogénéité de l’expression de la p-selectine dans le vieillissement des HSC et de ses conséquences fonctionnelles ;
• Nouvelle vision intégrée de la régulation du destin des cellules souches par l’interaction inflammation-molécule d’adhésion ;
• Preuve formelle du rôle réversible du microenvironnement dans la sénescence fonctionnelle des HSC via des expériences de transplantation/rajeunissement ;
• Établissement d’une chaîne causale complète reliant mécanismes moléculaires, fonctionnalités physiologiques et applications interventionnelles ;
• Démonstration innovante que la baisse du PSGL-1 dans la moelle âgée constitue un facteur clé de la sénescence, élargissant le champ de la régulation par les molécules d’adhésion ;
• Intégration harmonieuse de différentes approches omiques (transcriptomes, RNA-Seq unicellulaire), de tests fonctionnels de reconstitution et des techniques de biologie cellulaire pour décrypter des phénotypes complexes.

VII. Perspectives et réflexions ultérieures

L’étude suggère aussi que l’expression et la fonction de la p-selectine sont dynamiquement réversibles : bien que les cellules à forte p-selectin soient moins efficaces, elles ne perdent pas totalement leur capacité de régénération. Ceci éclaire les stratégies potentielles pour rajeunir ou cibler sélectivement les sous-populations HSC âgées. Il serait pertinent à l’avenir d’explorer les raisons de la diminution du PSGL-1 dans la moelle ancienne et d’en évaluer la faisabilité clinique. Par ailleurs, le rôle de l’axe p-selectin/PSGL-1 dans l’homing et l’engraftment des HSC mérite aussi une exploration approfondie.

VIII. Conclusion

Cet article, publié dans Nature Aging, propose un nouveau cadre explicatif pour le vieillissement des HSC, dévoilant le rôle central de la p-selectine et sa dépendance au microenvironnement. Ce travail offre de nouvelles cibles moléculaires pour les interventions anti-âge et la préservation des fonctions des HSC au cours du vieillissement. La démarche méthodologique, la diversité technologique et la profondeur des analyses confèrent à cette étude une valeur scientifique et appliquée remarquable.