空間的に解決されたアルツハイマー病海馬アトラスの分子経路と診断

2025-05-02 Fri
アルツハイマー病（Alzheimer’s Disease, AD）は最も一般的な認知症のタイプであり、その特徴は脳内にアミロイドβ（Amyloid-beta, Aβ）プラークと神経原線維変化（Neurofibrillary Tangles, NFTs）が蓄積し、脳機能が徐々に退化することです。AβプラークとNFTsは長い間AD病理のマーカーと考えられてきましたが、これらの病理タンパク質を標的とした治療戦略の効果は限定的で、しばしば重篤な副作用を伴います。したがって、分子および細胞レベルでADの病理メカニズムを深く理解することは、疾患修飾療法の開発にとって極めて重要です。
海馬体は記憶、ナビゲーション、認知と密接に関連する脳領域であり、特にADの初期段階で損傷を受けやすい部位です。しかし、ADにおける海馬体の分子および細胞変化に関する研究は主にマウスモデルに依存しており、ヒト海馬体の空間トランスクリプトームアトラスはまだ体系的に描かれていません。この研究では、空間トランスクリプトーム解析（Spatial Transcriptomics）および単一核RNAシーケンシング（Single-nucleus RNA Sequencing, snRNA-seq）技術を用いて、ヒトAD海馬体の空間トランスクリプトームアトラスを構築し、AD関連の細胞および機能変化、Aβマイクロ環境、空間病理学的特徴を明らかにしました。
論文の出典本論文は、Pan Wang、Lei Han、Lifang Wangら、浙江大学、BGI Research、テンセントAIラボなど複数の機関の研究者によって共同で執筆され、2025年7月9日に『Neuron』誌に掲載されました。論文のタイトルは「Molecular Pathways and Diagnosis in Spatially Resolved Alzheimer’s Hippocampal Atlas」です。
研究の流れと結果1. サンプル収集と実験設計研究チームは、中国国家ヒト脳バンク（National Human Brain Bank for Health and Disease）から16例の死後海馬体サンプルを取得しました。そのうち8例は中等度から重度のAD患者（Braak III-V期、Aβプラークが豊富）から、8例は年齢および性別を一致させた認知症または海馬体病理のない対照群からでした。すべてのサンプルは厳格な神経病理学的診断を経ており、研究基準に適合していることが確認されました。
2. 空間トランスクリプトーム解析と単一核RNAシーケンシング研究チームは、空間解像度を高めたオミクスシーケンシング（Stereo-seq）および単一核RNAシーケンシング技術を用いて、海馬体サンプルの空間トランスクリプトーム解析を行いました。Stereo-seq技術により、研究者は単一細胞解像度で海馬体の異なるサブ領域の遺伝子発現プロファイルを描くことができました。同時に、snRNA-seq技術を用いて、海馬体細胞の遺伝子発現および細胞組成の変化を分析しました。
3. データ統合と分析Stereo-seqとsnRNA-seqのデータを統合することで、研究チームはADおよび対照群の海馬体の空間トランスクリプトームアトラスを構築し、AD関連の差異発現遺伝子（Differentially Expressed Genes, DEGs）を特定しました。研究結果は、AD海馬体において代謝、酸化リン酸化、免疫調節などの分野で広範な遺伝子発現変化が起こっていることを示しました。
4. 細胞分布と機能変化研究では、AD海馬体においてミクログリア（Microglia）およびアストロサイト（Astrocytes）の分布と機能が著しく変化していることが明らかになりました。ミクログリアとアストロサイトはAβプラークの周囲に「コア-シェル」構造を形成し、ミクログリアはプラークのコアに、アストロサイトはプラークの外側に分布していました。さらに、AD海馬体ではニューロンの数が減少しており、特にCA1領域のニューロンが減少している一方で、CA4領域のニューロンはADに対する強い耐性を示しました。
5. 血漿エクソソーム（Extracellular Vesicles, EVs）の診断可能性研究チームはさらに、AD患者の血漿中の脳由来エクソソームを分析し、コレシストキニン（Cholecystokinin, CCK）および末梢ミエリンタンパク質2（Peripheral Myelin Protein 2, PMP2）を運ぶエクソソームが著しく減少していることを発見しました。これらのエクソソームはAD診断において潜在的な応用価値を持ち、AD患者と健康対照群を効果的に区別することが可能です。
結論と意義本研究では、ヒトAD海馬体の空間トランスクリプトームアトラスを構築することで、AD関連の細胞および分子変化、特にAβプラーク周囲のマイクロ環境と細胞分布パターンを明らかにしました。また、血漿中のCCKおよびPMP2を運ぶエクソソームがAD診断において重要な可能性を持つことを発見し、ADの早期診断のための新しいバイオマーカーを提供しました。
研究のハイライト単一細胞解像度の空間トランスクリプトームアトラス：本研究は初めて単一細胞解像度でヒトAD海馬体の空間トランスクリプトームアトラスを描き、AD関連の細胞および分子変化を明らかにしました。
Aβプラークのマイクロ環境分析：研究では、ミクログリアとアストロサイトがAβプラーク周囲に特定の分布パターンを形成していることを発見し、AD病理メカニズムの理解に新たな視点を提供しました。
血漿エクソソームの診断可能性：研究では初めて、血漿中のCCKおよびPMP2を運ぶエクソソームがAD診断に応用可能であることを発見し、ADの早期診断のための新しいツールを提供しました。
その他の価値ある情報研究チームはまた、ナノフローサイトメトリー（Nanoflow Cytometry）に基づく迅速な検出法を開発し、血漿中のエクソソームを効率的に検出することが可能となり、ADの臨床診断に便利な技術的サポートを提供しました。さらに、研究チームはインタラクティブなウェブサイト（https://db.cngb.org/stomics/hhsta/）を作成し、研究者が研究データをダウンロードおよび分析できるようにしました。
まとめ本研究では、ヒトAD海馬体の空間トランスクリプトームアトラスを構築することで、AD関連の細胞および分子変化を深く理解し、AD病理メカニズムの解明と新しい診断法の開発に重要な基盤を提供しました。研究結果は科学的に重要な価値を持つだけでなく、ADの早期診断と治療のための新しいアプローチとツールを提供しています。