C9orf72六塩基ヌクレオチドリピートの拡大がALS患者のミクログリア応答を損なう——《nature neuroscience》2025年11月号レポート詳細 1. 学術的背景と研究動機 筋萎縮性側索硬化症（ALS, Amyotrophic Lateral Sclerosis）は、運動ニューロンが進行性に喪失されることを特徴とする重篤な神経変性疾患であり、発症から平均3年以内に死亡する患者が多い。運動症状のみならず、一部の患者では認知や行動障害も認められる。遺伝学的研究よりALSは強い遺伝的感受性を示し、その中で最も一般的な原因はC9orf72（chromosome 9 open reading frame 72）遺伝子上のGGGGCC六塩基ヌクレオチドリピートの拡大（hexanucleo...
学術的背景 ミクログリア（microglia）は中枢神経系（CNS）において唯一の常在マクロファージであり、発生、恒常性維持、疾患において重要な役割を果たす。従来の考え方ではミクログリアは均一な「静止」または「活性化」状態とされていたが、単細胞シーケンシング技術の登場により、その顕著な転写異質性が明らかになった。しかし、この異質性の機能的意義、駆動因子、および種間（マウスとヒト）での差異については依然として不明な点が多い。 本総説はBeth Stevensチームによって執筆され、発生、老化、神経変性疾患などの異なる環境下におけるミクログリアの転写状態の多様性を体系的に整理し、状態と機能の関連を探り、ヒトミクログリア研究の課題と戦略を分析することで、ミクログリアを標的とした治療の理論的枠組みを...
学術的背景 Krabbe病（別名：球状細胞脳白質ジストロフィー、Globoid Cell Leukodystrophy, GLD）は、ガラクトセレブロシダーゼ（GALC）遺伝子の変異によって引き起こされる致死的な小児神経変性疾患である。この疾患の特徴的な病理学的所見として、中枢神経系（CNS）に脂質を豊富に含む球状細胞（Globoid Cells, GCs）が出現する。現在、造血幹細胞移植（HSCT）がKrabbe病の標準治療法であるが、その治療メカニズムは完全には解明されておらず、特に脳マクロファージが疾患の発症と治療に果たす役割は不明な点が多い。本研究は、Krabbe病におけるマクロファージの病理学的特徴を明らかにし、脳マクロファージ（ミクログリア）を直接置換する治療法の可能性を探ること...
学術的背景 中枢神経系（CNS）の恒常性維持は、マイクログリア（microglia）と境界関連マクロファージ（BAMs）という2種類の重要なマクロファージに依存している。従来の見解では、マイクログリアは胚期の卵黄嚢（yolk sac）に由来し、生涯にわたって自己複製能力を持つと考えられており、成人骨髄（BM）由来の単球（monocytes）はその機能を代替できないとされてきた。この特性は、神経変性疾患に対する細胞移植治療の可能性を制限していた。しかし近年の研究で、アルツハイマー病などの病理条件下では単球が脳実質に浸潤する可能性が示されており、その分化運命と機能特性は未解明のままである。本研究は以下の核心的な課題に取り組んでいる： 1. 単球は脳マクロファージを完全に置換できるか？ 2. 異な...
ニューロン由来マイクロニュークレウスの伝播によるミクログリア特性の調節に関する研究 学術的背景 ミクログリア（microglia）は中枢神経系（CNS）に常在する免疫細胞であり、脳内の恒常性維持、神経細胞の発生調節、シナプスの刈り込み、および病理状態への応答において重要な役割を果たしています。しかし、ミクログリアの分化と成熟に依存する微小環境シグナルについてはまだ十分に理解されていません。特に、ミクログリアが局所環境シグナルに応じてどのように形態と機能を変化させるかという問題は、未解決のままでした。 この背景において、研究者たちは新しい仮説を提唱しました：ニューロン由来のマイクロニュークレウス（micronuclei、MN）がシグナル分子として働き、ミクログリアの特性と機能を調節する可能性が...
膠芽腫におけるミクログリアとマクロファージ 学術的背景 膠芽腫（Glioblastoma, GBM）は中枢神経系で最も一般的な原発性悪性腫瘍であり、高度に浸潤性で致命的です。手術、化学療法、放射線療法などの標準的な治療手段の下でも、患者の生存期間は非常に限られており、中央生存期間は12〜16ヶ月、5年生存率はわずか6.8％です。近年、免疫療法は他の固形腫瘍で顕著な成功を収めていますが、膠芽腫では患者の生存率を大幅に改善することに成功していません。これは主に、膠芽腫の腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）が「免疫的に冷たい」特性を持っているためです。つまり、免疫細胞の浸潤が少なく、腫瘍関連マクロファージ（Tumor-Associated Macrophages,...