膵臓―海馬フィードバック機構によるうつ関連行動の概日変動の制御

2025-11-27 Thu
自然神経科学最前線研究レポート：膵臓-海馬フィードバック機構による概日リズムと抑うつ関連行動の制御一、学術的背景紹介ここ数十年、神経精神疾患と代謝障害の併発現象は神経科学や精神医学分野の研究ホットスポットとなっています。特に双極性障害（bipolar disorder, BD）と糖尿病またはインスリン代謝異常（metabolic syndrome）の強い関連性が医学界で広く注目されています。調査によれば、約40％の双極性障害患者が糖尿病またはインスリン代謝症状を有しています。さらに、代謝障害を併発する双極性障害患者は慢性的経過、情緒の急速な変動、気分安定剤への反応減弱などの臨床特徴を示すことが多く、代謝-行動インタラクション機構が双極性障害の病因に重要な役割を果たしている可能性が示唆されています。
インスリン（insulin）は糖代謝を調節する主要なホルモンであり、その受容体（insulin receptor, InsR）は末梢臓器のみならず、海馬および大脳皮質などの中枢神経系にも広く分布しています。以前の研究では、インスリン信号の異常が神経細胞の萎縮、認知障害や神経変性疾患の発生を引き起こすことが示されています。膵臓からの分泌以外にも、海馬神経細胞はインスリンを分泌して自己調節を行い、中枢-末梢インスリン経路の複雑な生理的相互作用を示しています。しかし、「海馬神経細胞の活動が膵臓インスリン分泌にどのように影響するか」という逆方向の相互作用は、これまで明確にされていませんでした。
分子機構の観点から、RORβ（Retinoic acid-related orphan receptor β：レチノイン酸関連オーファン受容体β）は概日リズム遺伝子調整因子として知られ、生体時計（circadian rhythm）の制御や双極性障害・てんかんなどの神経疾患感受性に関連していると考えられています。しかし、RORβが膵臓や脳発達等の生理過程において果たす役割はいまだ不明な点が多いです。最近の報告でもRORβの異常発現が膵臓β細胞機能障害に関与する可能性は示されていますが、情緒行動への直接的なメカニズムはまだ説明されていません。
上記背景に基づき、本研究はRORβが膵臓-海馬フィードバック回路において果たす役割を探究し、代謝と情緒行動の概日リズム変動の分子・神経回路基盤を明確にし、双極性障害の病因機構に新たな視点を示すことを目的としています。
二、論文の出典紹介本論文はYao-nan Liu氏を中心とする研究チームによって執筆され、著者は中国・清華大学生命科学学院、米国Salk Institute、北京天壇病院、広州医科大学付属脳病院、中国科学院北京ゲノム所（国家バイオインフォマティクスセンター）など複数の権威ある研究機関に所属しています。本論文は2025年10月に国際トップジャーナル「nature neuroscience」に掲載され、タイトルは「a pancreas–hippocampus feedback mechanism regulates circadian changes in depression-related behaviors（膵臓–海馬フィードバック機構が抑うつ関連行動の概日変動を調節する）」です。
三、研究フロー詳細1. 研究全体デザイン本研究は、多層的な技術手法を駆使し、人誘導多能性幹細胞（iPSC）疾患モデル化、オルガノイド培養、分子検査、マルチオミクス（RNA-seq）、ウェスタンブロット、動物モデル遺伝子編集（CRISPRa）、行動学的テスト、電気生理学、化学遺伝学（Chemogenetics）、光遺伝学（Optogenetics）などを用いて、膵臓RORβ発現がインスリン分泌、海馬神経活動、行動の昼夜変動を調節する仕組みを系統的に解明しました。
2. 臨床サンプル取得・iPSC樹立研究チームはまず、双極性障害II型（BDII）患者5例、重度うつ病（MDD）患者5例、健常対照（HCII）5例から皮膚線維芽細胞を採取し、Sendaiウイルスを用いてiPSCを樹立。さらに、既存の双極性障害I型（BDI）患者6例、健常対照（HCI）4例も加え、これらiPSCを器官様体（organoids）への分化に供しました。
3. 前脳オルガノイドおよび膵島オルガノイドの作成回転式バイオリアクターシステムを用いて、iPSCを成熟前脳オルガノイドへ分化し、深層および上層皮質マーカー発現（CTIP2、TBR1、BRN2、SATB2）を検証。電気生理学的にはNa+、K+電流や活動電位発射などが正常であり、組織厚・神経細胞構成の定量解析でも患者群と対照群で有意差はありませんでした。
その後、最新の分化プロトコールにより、iPSCから膵島様オルガノイド（β様細胞含む）を作成し、β細胞特異的マーカー（Cペプチド、NKX6.1）やインスリン分泌顆粒を検出。フローサイトメトリーや免疫蛍光、RT-qPCRで分化成功率およびβ細胞割合が約20％であり、各群の間に有意な差はありませんでした。
4. マルチオミクスおよび分子機構スクリーニング器官様体でRNAシーケンス（RNA-seq）を実施し、疾患関連の差異発現遺伝子や経路をスクリーニング。KEGG解析では、BDII前脳オルガノイド群でインスリン分泌シグナル経路異常が認められ、BDI海馬DG神経細胞やBDIIオルガノイド間にも共通する変化が示され、MDD群にはこの経路異常は認められませんでした。
膵島オルガノイドでも分子検査を行い、BDI・BDII患者由来iPSC膵島様オルガノイドでインスリンmRNA（ins）・タンパクの発現が著しく低下し、インスリン分泌能力の低下が明らかとなり、インスリン分泌障害が双極性障害と直接関連していることが証明されました。
5. RORβスクリーニングと機能検証Malacardsデータベースで双極性障害関連感受性遺伝子を調査し、前脳・膵島オルガノイドにおける各々の発現を解析。RORβがBDI・BDII膵島オルガノイドで顕著に上昇し、前脳オルガノイドでの変化は見られず、その上昇はβ様細胞に特異的でした。患者末梢血漿中のRORβも検証した結果、双極性障害患者で血漿RORβ mRNAが有意に増加し、脳卒中組織では有意差はなく、疾患特異的変化が末梢で生じていることが示されました。
CRISPRaシステムを用い、マウス膵臓β細胞にRORβ発現を特異的に活性化し、そのタンパク・mRNA発現が膵臓に限定され、他臓器では見られないことを確認。有意な行動学的変化も確認され（sg1/sg2群）、インスリン分泌リズムが通常マウスでは昼高・夜低なのに対し、sg1/sg2マウスでは昼低・夜高に逆転しました。
6. 行動学テストおよび神経回路機構探究行動学の面では、sg1/sg2マウスは昼間に抑うつ様行動（強制水泳試験[FST]の不動時間増加、甘味水の嗜好性低下など）を示し、夜間には躁的様行動（FST不動時間減少、甘味水嗜好性増加）を示しました。三室社交試験では社交的交流に有意な変化はありませんでしたが、社交新奇性への嗜好が弱まりました。
機構解明のため、末梢または海馬領域へインスリン・インスリン受容体阻害剤（BMS-536924）を投与したところ、インスリンはsg1/sg2マウス昼間の抑うつ様行動を逆転させ、脳内インスリン阻害は表現型をさらに悪化させました。また、海馬インスリン受容体阻害が膵臓インスリン分泌を促進するなど、中枢—末梢インスリン回路のフィードバック制御が示唆されました。
光遺伝学・化学遺伝学実験でも、海馬神経細胞の活動制御により膵臓分泌および行動表現型が直接変動することが示されました。海馬神経細胞の活性化（Chr2）、抑制（NphR）のいずれでもインスリン分泌の長期的な昼夜変化と行動表現型の変化を誘導。海馬VCA1-LHA投射がsg1/sg2マウスの行動調節に関与することも確認されました。
四、主な成果と論理的説明1. 人iPSC由来膵島オルガノイドのインスリン分泌障害は双極性障害と強く関連BD患者由来iPSC膵島オルガノイドは基礎およびグルコース刺激下でインスリン分泌が著しく低下し、RORβ阻害剤や特異的shRNAによってこれが可逆的に修復されました。これは、RORβ異常亢進がインスリン分泌障害の主要な分子機構であることを示しています。
2. RORβ異常発現はインスリン昼夜変動逆転と情緒行動の短期・長期フィードバック調節をもたらす膵臓で特異的にRORβを亢進させると、マウスの昼夜インスリン分泌リズムは逆転し、昼間低下・夜間上昇となり、行動のリズムと一致。インスリン低値は海馬神経細胞の高頻度発火を促し、短期的には抑うつ様行動を、長期的には夜間のインスリン分泌亢進・神経細胞低頻度発火を誘発し、躁的様行動を示しました。
3. 中枢—末梢フィードバック回路の検証と機能機構解明海馬インスリンシグナル阻害は膵臓のインスリン分泌を反転的に促し、海馬神経細胞活動がVCA1-LHA回路を介して膵臓シグナルを調節し、完全なフィードバック・ループを形成。光遺伝学・化学遺伝学実験で行動リズム転換や膵島インスリン分泌の神経回路的基盤が明確となりました。
五、結論と評価本研究は新規な膵臓-海馬フィードバック機構を解明し、膵島RORβ発現がインスリン分泌の概日リズムを制御することで海馬神経活動と行動周期的変動を駆動することを証明しました。双極性障害や神経精神疾患における代謝と情緒行動のインタラクション理解を、分子・細胞・システム神経科学的に発展させた重要な成果です。この機構は短期（30分～数時間）・長期（12時間以上）両方の調節効果を持ち、化学遺伝学・光遺伝学・行動学・遺伝子改変マウス実験によって閉回路制御を実証し、代謝と情緒神経科学の境界領域理論を大きく拡充しました。
六、科学的・応用的価値1. 科学的意義情緒行動の概日変動を制御する新規分子基盤：RORβ‐インスリン‐海馬回路の解明
末梢膵臓シグナルが中枢神経系を介して自己分泌をフィードバック調節可能であることを初めて証明し、海馬制御で行動表現型が逆転し得ることを実証
精神疾患機構の探求におけるiPSCオルガノイド技術の応用拡大、精密なモデル構築能力の発揮
2. 応用展望双極性障害および代謝異常併発精神疾患向けの標的治療薬（RORβ阻害剤、インスリン増感薬等）開発への理論基盤
精密医療、行動介入、創薬など新たなアプローチの模索への貢献
双極性障害バイオマーカー探索の分子基盤提供
七、研究のハイライト革新的なCRISPRa遺伝子編集システムを用い、膵臓特異的RORβ活性化および昼夜リズム逆転モデルマウスの構築に成功
iPSC由来オルガノイドとマウスモデルの複合利用、多次元から分子病態機構を検証し結論を強力に裏付け
行動学・電気生理・分子機構が環状的に結合し、細胞〜器官〜システム〜行動まで包括的な病理モデルを構築
中枢–末梢フィードバック回路の明示、代謝と神経精神疾患インタラクション機構研究の空白領域を補完
八、その他注目すべき内容RORβ以外にも、インスリン経路関連双極性障害感受性遺伝子（Synaptotagmin-7等）が疾患表現型に影響を及ぼす可能性が示され、機構解明研究に新方向を提示
現時点でサンプル数は限られるものの、群間の有意差が明確で、結果の信頼性が高いと裏付けられている
研究内でPI3K信号経路のインスリン関連行動調節への関与も言及されており、今後の研究展開の基盤も提供
九、まとめ本論文は分子・神経回路レベルにおいて膵臓-海馬器官間フィードバック機構を解明し、神経精神疾患と代謝障害の相互作用ネットワークの理解を深めました。将来的な双極性障害の個別化治療、早期予防・発生機構解明に堅固な理論基盤と実験モデルを提供します。iPSC疾患モデルとシステム神経科学技術の統合によって、このような学際的アプローチは精神疾患分野のさらなる発展を促すと期待されます。