Nature Neuroscience重磅发表——下丘脑瘦素受体神経細胞がどのように不安を打ち消し、適応的行動を制御するか

一、学術的背景：不安と生存行動の動的バランス

不安（anxiety）は、個体が潜在的な危険にさらされることを防ぎ、安全を維持する保護的な情動状態である。しかしながら、不安は「両刃の剣」ともなり、採食（feeding）、探索、適応などの他の重要な生理的ニーズを満たす行動を妨げることもある。特に外部環境に脅威が満ちている場合、動物や人間が不安と生存行動の間でどのように動的なバランスを見つけるかは、いまだ神経科学の大きな未解決の謎である。

事実として、不安障害と摂食障害（例えば神経性食欲不振症Anorexia nervosa）は高度に共存（comorbidity）し、互いに精神健康に影響を与え合い、適応的行動の障害をもたらす。既存の研究では、脂肪細胞から分泌されるホルモン——レプチン（leptin）はエネルギーバランスや摂食の調整に関与するだけでなく、動物の情動行動、例えば不安や抑うつにも影響を与えることが明らかになっている。レプチン受容体（leptin receptor, Lepr）を発現する視床下部外側野（lateral hypothalamus, LH）の神経細胞は、摂食、探索、社会的交流など多様なニーズ行動を調節する中核的な役割を担うが、不安適応における彼らの具体的な回路機構はまだ明瞭にされていない。

本研究は次のような重要な疑問に答えようとしている： 1. 動物が脅威や不安刺激に直面した時、LH領域のレプチン受容体発現神経細胞は、不安を克服し適応的行動を実現する能力を与えるのか？ 2. これらの神経細胞は、健康および疾病（例えば神経性食欲不振症）状態でどのように行動を調節するのか？ 3. 前頭前皮質（prefrontal cortex, PFC）はLH神経細胞にどのような調節作用を及ぼすのか？そのシグナルは不安‐行動の動的調節プロセスにどう関わっているのか？

二、論文情報と著者チーム

本研究論文の題名は「a lateral hypothalamic neuronal population expressing leptin receptors counteracts anxiety to enable adaptive behavioral responses」であり、トップクラスの神経科学専門誌Nature Neuroscience（Nature Neuroscience | volume 28 | november 2025 | 2262–2272）に掲載された。

主な著者はRebecca Figge-Schlensok、Anne Petzold、Nele Hugger、Alisa Bakharevaなどで、ケルン大学医学部Systems Physiology研究所、CECAD卓越クラスター、European Neuroscience Instituteなど国際的権威機関に所属し、ドイツ・ケルン大学が中心である。2025年11月にオンライン発表されたこの成果（doi:10.1038/s41593-025-02078-y）は、分野に新たな探究段階をもたらしている。

三、研究の流れ詳細

1. 実験全体設計と革新的手法

LHのレプチン受容体発現神経細胞（LeprLH細胞）がどのように動物をして不安を克服し、探索や摂食などの適応的行動を実現するかを体系的に剖析するため、著者は以下の多数の革新的技術を用いた： - 単一細胞カルシウムイメージング（single-cell Ca2+ imaging）：GCaMP6m/GCaMP8mカルシウムインジケータを用いて、自由行動マウス脳内でLeprLH神経細胞の活動をリアルタイム追跡。 - 標的光遺伝学（Optogenetics）および化学遺伝学（Chemogenetics）操作：Channelrhodopsin-2（ChR2）、Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs（DREADDs）により標的神経細胞を活性化し、LeprLH細胞の活性化が不安行動に与える影響を検証。 - 神経回路トレーシングおよび並行撮像：PFCからLHへの経路で光遺伝学的刺激とLeprLH神経細胞の撮像を組み合わせ、皮質‐視床下部回路の機能的結合を解釈。 - 単一細胞トランスクリプトーム解析およびin situハイブリダイゼーション：LeprLH神経細胞の分子的サブグループ構造を解析し、不安や神経性食欲不振症リスク関連遺伝子の発現プロファイルを同定。

2. サンプルと実験対象

主な実験対象は12-16週齢の成体マウスであり、Lepr-Cre、Nts-Cre（神経テンシン発現）、C57Bl/6（野生型）などの系統を含む。雌雄混合し、すべてのグループは無作為分割され、サンプルの代表性および再現性を確保した。主要な実験サンプル数は以下の通り： - 単一細胞カルシウムイメージング実験：LeprLH神経細胞（n=193細胞、16匹、雌10匹）；NtsLH神経細胞（n=226細胞、4匹）。 - 光遺伝学および化学遺伝学操作：異なるグループで動物数は7-11匹。 - PFC投射線維撮像：n=9匹。 - 分子解析：トランスクリプトームデータは千以上の神経細胞を網羅。

3. 行動学および神経生理実験フロー

(1) 不安適応行動の測定

動物は高架式十字迷路（Elevated Plus Maze, EPM）で安全（閉じたアーム）と曝露（開いたアーム）空間を探索し、自然な不安反応を示す。その際、LeprLH神経細胞が開いたアームに入る際のCa2+信号のピークを記録し、高不安および低不安グループ動物での神経細胞活動と行動パラメータ（開いたアームの滞在時間や進入回数）を比較した。

(2) 光遺伝学および化学遺伝学によるLeprLH神経細胞の活性化

EPMおよびオープンフィールドテスト（Open Field, OF）において、光遺伝学（ChR2）または化学遺伝学（DREADD-hM3Dq）によりLeprLH細胞を活性化し、その行動変化を追跡。実験群マウスは開いたアーム探索時間が増え、不安レベルが低下し、対照群と比べて統計的にも有意な改善を示した。一方で運動総量は変化せず、行動変化が不安であって運動能力によるものでないことが示された。

(3) PFC-LH経路とのLeprLH神経細胞の相互作用実験

光遺伝学技術でLH内にあるPFC由来の投射線維を刺激し、撮像でLeprLH神経細胞の応答を解析。結果として、PFCからLHへの入力は動物が新環境を探索する時に活発化し、LeprLH神経細胞を明らかに抑制する。その抑制強度は動物の不安レベルと正相関し、高不安動物で顕著であった。さらなる行動実験で、このPFC-LH経路の活性化は曝露領域の探索欲を下げ、不安反応を高めることが示され、PFCが視床下部の不安適応回路を負に調節することが明らかとなった。

(4) 不安誘導下での摂食行動の制御

新奇抑制摂食実験（Novelty-Suppressed Feeding Task, NSFT）では、明るく新しい環境に食物を置き、マウスは空腹でありつつ不安に直面する。撮像データは、LeprLH神経細胞が動物が新奇食物に近づく際に顕著に活性化し、活性化の程度が高不安個体が進食開始できるかどうかを予測できることを示した。低不安動物ではLeprLH反応が異なる不安刺激空間へ高い識別能力を持つが、高不安動物では反応が融合し区別力が欠如。LeprLH神経細胞を活性化させると、摂食開始が促進されるが、これは高不安/新奇環境下に特徴的で、不安障害動物の適応障害を軽減するのに有用となる。

(5) 神経性食欲不振症動物モデルと適応的行動

活動型神経性食欲不振症（Activity-Based Anorexia, ABA）モデルにより、時間制限給餌と自発的なランニングホイールを組み合わせ、マウスに人間の食欲不振症に類似した行動軌跡を誘導する。このモデルにおけるランニング量は不安レベルと密接に関連し、LeprLH神経細胞はホイール刺激に対し制限給餌期に強く応答し、集団応答は不安レベルと関連している。低不安動物ではLeprLHがホイール刺激で迅速かつ十分に活性化するが、高不安動物では十分な活性化により長い運動が必要となる。化学遺伝学的操作でLeprLH細胞を活性化すると、ABAモデルにおける不安駆動型の過剰運動が効果的に阻止され、適応的なエネルギー節約が促進される。

(6) 分子機構の探求と遺伝的リスク分析

単一細胞トランスクリプトームとin situハイブリダイゼーションにより、LeprLH神経細胞のサブグループを記述し、不安や神経性食欲不振症リスク関連遺伝子（EBF1、OPCMLなど）を発現するサブグループ構造を発見。高不安動物ではLeprLH細胞のEBF1発現が明らかに低下した。さらに主成分分析および多オミクスデータにより、Gal+、Tac1+、Htr2c+などのサブグループが適応的行動の分子機構に関与していることを同定した。

四、主な研究結果と科学的意義

1. LeprLH神経細胞は不安刺激によって特異的に活性化され、動物が不安を克服して探索や摂食など適応的行動を示すことに寄与

• 性別を問わず、EPMで開いたアーム探索時にLeprLH細胞のCa2+信号が著しく強まり、その活性化程度は探索行動や滞在時間と強い関連を示す。
• 光遺伝学及び化学遺伝学的操作によりLeprLH神経細胞の活性化によって、適応的探索行動が大幅に向上、不安が減少し、運動総量は変化しない。
• LeprLH細胞のレプチン受容体発現を除去すると適応的行動が損なわれ、該当サブグループの行動制御への中心的役割が証明された。

2. PFC-LH回路はLeprLH神経細胞を負に調節し、不安状態を促進し適応的行動の変換を妨げる

• PFCからLHへの出力は新環境探索や摂食開始時に増加し、LeprLH細胞に強い抑制を及ぼす。特に高不安動物に顕著で、曝露区探索行動を減らし、不安レベルを高める。

3. LeprLH神経細胞は新奇環境の不安刺激と食物刺激を高い識別力で認識し、活性化は不安障害動物の摂食回復に役立つ

• LeprLH活動は高不安動物が新奇環境で成功裏に摂食開始できるかを予測でき、化学遺伝学的活性化は摂食遅延を大きく削減できるが、これは不安誘導シーンに限って有効。

4. 活動型神経性食欲不振症モデル（ABA）において、LeprLHは運動刺激の活性化を通じて動物が不安制限を克服し、過剰な運動とエネルギー消耗を防ぎうる

• LeprLHの活性化により不安駆動型の過剰運動が効果的に解除され、エネルギー保護的適応行動を示す。
• 単細胞撮像や軌跡分析により、LeprLH集団応答によって異なる不安レベルの動物の適応的パフォーマンスを高精度に予測できることが判明した。

5. 分子機構レベルでは、LeprLHサブグループがEBF1、OPCMLなど不安や神経性食欲不振症に関連する遺伝的リスク遺伝子を発現し、その発現量は不安の表現と負の相関を示す

• EBF1の発現が高いLeprLH神経細胞集団は低不安状態に対応する。分子プロファイルデータは、不安と摂食障害の遺伝的制御機構へ新たな証拠をもたらす。

五、研究の結論と科学的応用価値

本研究は初めて、LH領域のレプチン受容体発現神経細胞が不安刺激に対抗することで、探索、摂食、運動など生存に不可欠な行動の適応的制御を実現することを体系的に明らかにした。LeprLH細胞の活性化は不安を克服し適応的行動を促す神経機構の中心であり、特に精神疾患（例：神経性食欲不振症）動物モデルで重要な機能を示す。前頭前皮質はLHの不安適応回路を抑制し、不安と行動障害を促進することが判明し、その負の調節機構は不安障害対策の新たなターゲットとなる。

本研究は、不安と生存行動（摂食・運動）の動的バランスをとる神経回路モデルを提起し、精神疾患共病（不安と神経性食欲不振症）のメカニズムの解明に理論的な基盤を提供する。また、焦点を絞ったレプチン系薬物や回路介入による不安・摂食障害治療の新しい方法論を提案する可能性がある。

六、本研究のハイライトと革新性

• 多モダルな単一細胞リアルタイムイメージングを用い、様々な行動場面で神経細胞活動を詳細解析；
• 光遺伝学／化学遺伝学の革新を組み合わせ、特定神経細胞群のリアルタイム制御と行動因果関係を判定；
• PFC皮質からLHの不安適応回路への階層的負の調節機構の解明は初；
• 精密な分子型解析で、LeprLHサブグループの分子特徴と精神疾患リスク遺伝子の関連を発見し、遺伝子‐行動‐神経機構の架け橋を築いた；
• 行動モデルは健康・病的状態の両方をカバーし、疾患応用シーンと基礎科学的革新性を兼ね備えている。

七、展望

今後はLeprLH回路の遺伝的リスクサブグループの機能、薬物介入の可能性、臨床前応用などの深掘りが期待され、特に不安障害と摂食障害の共病群に対して精密医療の新たな手がかりを提供する。また、脳健康分野の神経回路や動的制御機構の理論と技術の視野を広げると考えられる。

Nature Neuroscienceが報道した本研究は、多層的神経回路と分子機構から、人が不安と生存ニーズの間でどのように適応的バランスを獲得するかの鍵となる答えを明かし、精神疾患の基礎と臨床応用に極めて大きな影響をもたらす。