学术背景与问题提出

年龄相关性黄斑变性（AMD）是许多高收入国家中导致视力丧失的主要原因之一。其中，新生血管性AMD（neovascular AMD）可能伴随黄斑下出血（submacular hemorrhage, SMH），这种情况虽然罕见，但若不及时治疗，可能导致严重的视力丧失。抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）疗法是目前治疗新生血管性AMD的主要手段，但其在治疗SMH方面的证据有限。因此，研究者们希望通过随机对照试验（RCT）来评估在抗VEGF疗法基础上，联合使用组织纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator, tPA）或全氟丙烷气体（perfluoropropane, C3F8）是否能改善SMH患者的视力或促进出血的吸收。

论文来源与作者信息

该研究由来自英国多家机构的学者共同完成，主要作者包括George S. P. Murphy、Azahir Saleh、Salma Ayis等。研究团队来自King’s College Hospital、Sunderland Eye Infirmary、Newcastle University等机构。该论文于2024年10月17日在线发表在《JAMA Ophthalmology》期刊上，题为“Tissue Plasminogen Activator or Perfluoropropane for Submacular Hemorrhage in Age-Related Macular Degeneration: A Factorial Randomized Clinical Trial”。

研究设计与方法

研究流程与对象

该研究是一项双盲、安慰剂对照的因子随机临床试验，旨在评估tPA和C3F8在治疗新生血管性AMD伴SMH中的安全性和有效性。研究招募了56名患者，这些患者在SMH发病后14天内接受了评估，并且黄斑下出血面积至少为1个视盘面积。患者被随机分配到四个治疗组之一：安慰剂注射组、C3F8组、tPA组或C3F8 + tPA联合组。所有患者均接受了基线雷珠单抗（ranibizumab）注射，并在12个月内按需每月注射雷珠单抗。

实验方法与数据分析

研究的主要终点是3个月时的最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）。次要终点包括1个月和12个月的BCVA、黄斑下出血的吸收情况、视网膜厚度变化等。研究使用Scion Image软件对眼部影像进行中央分析，并通过Shapiro-Wilk检验评估数据的正态性。统计分析方法包括方差分析（ANOVA）和Kruskal-Wallis检验，并使用Bonferroni校正进行多重比较。

主要结果

主要终点分析

在3个月时，接受tPA治疗的患者组（tPA组和C3F8 + tPA组）的平均logMAR BCVA显著优于未接受tPA的组（0.66 vs 0.98，p = 0.02）。然而，接受C3F8治疗的组与未接受C3F8的组之间没有显著差异（0.80 vs 0.90，p = 0.43）。这表明tPA在改善视力方面具有显著效果，而C3F8的效果不明显。

次要终点分析

在1个月时，tPA组的BCVA也显著优于未接受tPA的组（0.78 vs 1.03，p = 0.05），而C3F8组与未接受C3F8的组之间无显著差异（0.80 vs 1.01，p = 0.10）。在12个月时，tPA组的BCVA仍然显著优于未接受tPA的组（0.60 vs 0.97，p = 0.02），而C3F8组与未接受C3F8的组之间无显著差异（0.81 vs 0.87，p = 0.70）。

此外，tPA组在1个月时黄斑下出血的吸收率显著高于未接受tPA的组（55.6% vs 87.5%，p = 0.03），而C3F8组与未接受C3F8的组之间无显著差异（73.3% vs 74.1%，p = 0.62）。

安全性分析

所有治疗组的安全性相似，未发现显著差异。接受tPA治疗的两名患者发生了中风，但研究者认为这与tPA治疗的关联性较低，因为这些患者本身具有中风的高风险因素。

结论与意义

该研究表明，在雷珠单抗治疗的基础上，联合使用tPA可以显著改善新生血管性AMD伴SMH患者的视力，而C3F8的效果不明显。这一发现提示，tPA可能是驱动视力改善的主要因素，而C3F8的作用有限。因此，未来的临床试验应考虑进一步验证tPA在治疗SMH中的有效性。

研究亮点

1. tPA的显著效果：研究首次通过随机对照试验证实了tPA在改善SMH患者视力方面的显著效果。
2. C3F8的有限作用：与tPA相比，C3F8在改善视力和促进出血吸收方面的效果不明显。
3. 安全性良好：所有治疗组的安全性相似，未发现显著的不良事件。

研究的意义与价值

该研究为治疗新生血管性AMD伴SMH提供了新的证据，提示tPA可能是一种有效的辅助治疗手段。未来的研究可以进一步验证tPA的疗效，并探索其与其他抗VEGF药物的联合使用。此外，该研究还为设计更大规模的临床试验提供了重要的参考依据。