阿尔茨海默病与年龄相关性黄斑变性：共享与独特的免疫机制

2025-05-10 Sat
学术背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）分别是全球老年人群认知障碍和视力丧失的主要原因。尽管两者影响不同器官（大脑与视网膜），但近年研究发现它们共享相似的病理特征，如β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、补体系统激活和慢性炎症。然而，两类疾病的研究长期独立进行，缺乏跨学科整合。本文旨在系统比较AD与AMD的免疫机制异同，探索交叉治疗策略，并揭示组织特异性（脑与视网膜）如何导致相同免疫通路的差异化结局。
论文来源本文由哈佛医学院Brigham and Women’s Hospital的Oleg Butovsky与Neta Rosenzweig团队撰写，发表于2025年5月的《Immunity》期刊（DOI: 10.1016/j.immuni.2025.04.013）。作者团队隶属于Ann Romney Center for Neurologic Diseases和Gene Lay Institute of Immunology and Inflammation，专注于神经退行性疾病的免疫机制研究。
主要观点与论据1. 共享病理特征：Aβ沉积与补体激活观点：AD的淀粉样斑块和AMD的玻璃膜疣（drusen）均含有Aβ、载脂蛋白E（ApoE）和补体蛋白（如C3、C5b9），提示免疫清除功能障碍是共同机制。

论据：

- AD证据：AD患者视网膜中检测到Aβ沉积，且通过脑-视网膜glymphatic通路运输（Cao et al., 2024）。

- AMD证据：AAV介导的Aβ过表达在小鼠视网膜诱导drusen样沉积（Prasad et al., 2017）。

- 补体系统：AD中C1q介导突触修剪（Hong et al., 2016），而AMD中CFH基因变异（如Y402H）导致补体过度激活（Armento et al., 2021）。
2. ApoE基因的双重作用观点：ApoE ε4等位基因增加AD风险但降低AMD风险，凸显组织特异性免疫调控。

论据：

- AD机制：ApoE4抑制小胶质细胞神经退行性表型（MGND），阻碍Aβ清除（Butovsky et al., 2025）。

- AMD机制：ApoE4减少视网膜下单核吞噬细胞积聚，保护视网膜色素上皮（RPE）退化（Rasmussen et al., 2023）。
3. 小胶质细胞与巨噬细胞的差异化角色观点：MGND表型在AD中保护神经元，但在AMD中可能加剧炎症。

论据：

- AD数据：SYK-CLEC7A通路激活促进小胶质细胞吞噬Aβ（Dejanovic et al., 2022）。

- AMD数据：Galectin-3+小胶质细胞在视网膜萎缩区限制光感受器凋亡（Yu et al., 2024），但外周巨噬细胞浸润驱动脉络膜新生血管（CNV）（Ambati et al., 2013）。
4. 中性粒细胞与T细胞的交叉影响观点：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）和IL-17在两类疾病中均促进病理进展。

论据：

- AD模型：5xFAD小鼠脑内NETs沉积与认知衰退相关（Butovsky et al., 2025）。

- AMD模型：Cryba1基因敲除小鼠视网膜中中性粒细胞-小胶质细胞互作加速变性（Shi et al., 2020）。
5. 治疗策略的交叉应用潜力观点：AD的Aβ靶向疗法（如Lecanemab）可能适用于AMD，而AMD的抗VEGF疗法或可调节AD血管异常。

论据：

- 临床前试验：抗Aβ单抗减少APOE4小鼠视网膜drusen（Ding et al., 2011）。

- 新兴疗法：氙气吸入通过激活小胶质细胞减轻AD病理（Butovsky实验室专利）。
意义与价值理论创新：首次系统整合AD与AMD的免疫机制，提出“组织特异性免疫微环境决定疾病结局”假说。

临床转化：为药物再利用（如抗Aβ疗法用于AMD）提供依据，推动跨学科临床试验设计。

技术推动：AI驱动的视网膜成像（如De Fauw et al., 2018）或成为AD早期诊断工具。

亮点基因悖论：揭示ApoE ε4在脑与视网膜中的相反作用。

细胞特异性靶向：强调MGND小胶质细胞的双刃剑效应。

跨疾病治疗框架：提出补体抑制剂（如Pegcetacoplan）在AD中的潜在应用。

其他有价值信息诊断革新：视网膜Aβ成像（Koronyo et al., 2017）已进入临床试验阶段。

微生物组关联：肠道菌群失调可能通过IL-17加剧AD与AMD（Ruan et al., 2021）。