精神病患者尸检脑组织转录组的性别差异分析

研究背景

精神病患者在性别上的差异是一个已经广泛记录的现象。精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）、双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）和自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）均展示了明显的性别差异。然而，这些性别差异的具体机制并没有明确解释。本文以探讨精神病患者中性别差异的转录组特征为目的，通过分析尸检前额皮质脑样本中的转录组数据，以期揭示这三种精神疾病在不同性别中的潜在病理机制。

论文来源

本研究论文题为《Transcriptomic sex differences in postmortem brain samples from patients with psychiatric disorders》，作者Yan Xia等人，来自多个国际知名研究机构，例如Broad Institute of MIT and Harvard，Massachusetts General Hospital，Central South University等。本文发表在2024年5月23日的《Science Translational Medicine》期刊上。

研究流程与方法

研究对象与数据来源

研究使用了PsychENCODE项目中2160个成年尸检前额皮质脑样本的数据，这些样本包括928名患者和1232名未患有已知精神疾病的对照组。在具体疾病分类中，包括593名精神分裂症患者，253名双相情感障碍患者和82名自闭症谱系障碍患者。研究通过RNA测序分析了这些样本的转录组数据，并对男女分开进行研究，以探索转录组功能障碍在不同性别中的特征。

差异基因表达分析

首先，研究采用了性别分层的病例与对照组差异基因表达分析。这一部分分析在两性之间对比病例与对照组间的差异基因数目，效应大小及转录组功能障碍负担特征。然后，进行了直接表达对比，以全面评估分子特征在不同性别中的区别。

基因共表达网络分析

研究还进行了加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis，WGCNA），在性别分层的样本中构建了共表达网络。然后，通过模块保留测试和连接性差异分析，研究网络结构的变化。紧接着，研究通过决策性差异连接分析（Module Differential Connectivity, MDC）识别出具有显著连接性变化的模块，并对这些模块进行了富集分析以确定其功能。

研究结果

差异基因表达负担

研究表明，女性患者在精神分裂症，双相情感障碍和自闭症谱系障碍中表现出比男性患者更高的转录组负担。女性患者的大脑样本中表现出更多的差异表达基因 (DEGs) 和更大的基因表达变化幅度。此外，女性患者的样本显示出更大的整体连接性功能障碍，体现为基因共表达模块中更高比例的连接性变化和更高的连接性负担。

基因共表达网络负担

在共表达网络分析中，女性患者在模块连接性变化上表现出显著的性别差异。具体而言，与男性相比，女性患者的基因共表达网络显示出更多的连接性变化模块。此外，这些模块中富集了在免疫和突触功能相关的基因，表明这些功能通路可能与精神疾病中的性别差异有关。

性别特异性功能模块

一些特定的基因共表达模块在三个精神疾病中显示出显著的性别差异。M1模块与突触功能相关，而M13模块则与免疫功能相关。这些模块中的一些枢纽基因，例如SCN2A，FGF14和C3，在精神疾病的性别特异性病理机制中可能起着重要的作用。

结论

本研究首次揭示了精神分裂症、双相情感障碍和自闭症谱系障碍患者在不同性别中的转录组功能障碍特征，表明女性患者在这些疾病中的转录组负担更高。此外，研究还强调了免疫和突触相关通路在精神病性别差异中的潜在作用。这些发现不仅有助于理解精神疾病的性别差异机制，还为开发考虑性别特异性因素的更有针对性的诊断和治疗方法提供了科学依据。

研究的意义与价值

本研究从转录组水平揭示了精神疾病患者中性别差异的复杂性。通过深入理解基因表达和网络连接性的性别特异性变化，研究为解释这些疾病的流行病学和临床特征提供了新的视角。这种基于转录组负担的模型可能为未来的科研和临床实践提供重要的指导，特别是在开发更有效的性别特异性治疗方案方面。

本研究的重要性在于提示了研究精神疾病时性别因素的重要性。未来的研究可以基于这些发现，进一步探讨性别在其他复杂疾病中的作用，以及如何利用这些知识改善临床治疗策略。