Dynorphin通过苍白球-杏仁核胆碱能回路调节奖赏寻求行为

2025-05-02 Fri
Dynorphin（强啡肽）是一种内源性阿片肽，主要通过κ-阿片受体（KOR）发挥作用，广泛参与多种行为调控，包括奖赏和厌恶反应。然而，Dynorphin/KOR信号在奖赏寻求行为中的具体机制尚不明确。以往研究多集中在Dynorphin/KOR信号的“反奖赏”作用，即其在抑制多巴胺释放和引发厌恶反应中的作用。然而，近年来的研究表明，Dynorphin/KOR信号在某些脑区也可能促进奖赏寻求行为。为了更好地理解Dynorphin在奖赏寻求行为中的复杂作用，Sun等人进行了深入研究，揭示了Dynorphin通过苍白球（VP）-杏仁核（BLA）胆碱能回路调节奖赏寻求行为的机制。
论文来源这篇论文由Qingtao Sun、Mingzhe Liu、Wuqiang Guan等作者共同完成，他们分别来自Cold Spring Harbor Laboratory、University of California, Davis、University of Washington等多家研究机构。论文于2025年6月4日发表在《Neuron》期刊上，标题为“Dynorphin modulates reward-seeking actions through a pallido-amygdala cholinergic circuit”。
研究流程与结果1. 研究目标与设计该研究旨在揭示Dynorphin在奖赏寻求行为中的具体机制，特别是其通过苍白球-杏仁核胆碱能回路的调控作用。研究团队通过分子、遗传和光遗传学操作，结合电生理学、行为学实验和实时动态监测技术，系统地研究了Dynorphin在核伏隔核（NAc）Dynorphin能神经元（NAcPDyn神经元）中的释放及其对VP胆碱能神经元和BLA胆碱能传递的影响。
2. 实验流程与结果a) NAcPDyn神经元对VP胆碱能神经元的去抑制作用研究团队首先通过光遗传学技术激活NAcPDyn神经元的轴突末梢，记录VP胆碱能神经元的抑制性突触后电流（IPSCs）。结果显示，NAcPDyn神经元通过抑制VP中的GABA能神经元，导致VP胆碱能神经元的去抑制。这种去抑制作用依赖于Dynorphin/KOR信号，因为KOR拮抗剂Norbinaltorphimine（Norbni）能够阻断这一效应。
b) Dynorphin在VP中的释放及其对BLA胆碱能传递的影响为了研究Dynorphin在VP中的释放，研究团队开发了一种新型的Dynorphin传感器Klight1.3，并通过光遗传学技术实时监测Dynorphin的释放。结果显示，奖赏刺激（如水）能够触发NAcPDyn神经元释放Dynorphin到VP中，而厌恶刺激（如气流）则不会。这一发现表明，Dynorphin在VP中的释放与奖赏相关。
c) NAcPDyn/VP通路对奖赏寻求行为的调控研究团队进一步通过行为学实验验证了NAcPDyn/VP通路在奖赏寻求行为中的作用。在“Go/No-Go”任务中，抑制NAcPDyn神经元的轴突末梢会显著降低小鼠的奖赏寻求行为，而激活这一通路则会增强奖赏寻求行为。此外，在渐进比率（PR）任务中，抑制NAcPDyn神经元会降低小鼠的动机水平，表明Dynorphin在调控奖赏寻求行为中具有重要作用。
d) KOR在VP GABA能神经元和NAcPDyn神经元中的作用研究团队通过CRISPR-Cas9技术特异性敲除VP GABA能神经元中的KOR基因（Oprk1），发现这一操作会显著降低BLA中的乙酰胆碱（ACh）释放，并减弱小鼠的奖赏寻求行为。此外，敲除NAcPDyn神经元中的KOR基因会导致ACh释放的持续时间延长，表明KOR在NAcPDyn神经元中具有自我抑制作用，防止胆碱能神经元的过度激活。
3. 结论与意义该研究揭示了Dynorphin通过NAcPDyn/VP GABA/VP胆碱能/BLA胆碱能回路调控奖赏寻求行为的机制。Dynorphin在VP GABA能神经元中通过KOR介导的抑制作用，促进VP胆碱能神经元的去抑制，进而增强BLA中的ACh释放，促进奖赏寻求行为。同时，Dynorphin在NAcPDyn神经元中的自我抑制作用则精细调控了这一过程，防止奖赏寻求行为的过度激活。
这一研究不仅深化了我们对Dynorphin/KOR信号在奖赏寻求行为中作用的理解，还为治疗与动机相关的精神疾病（如抑郁症和成瘾）提供了新的思路。
研究亮点新型Dynorphin传感器：研究团队开发了Klight1.3传感器，首次实现了在活体动物中实时监测Dynorphin的释放。
多学科交叉研究：该研究结合了分子生物学、遗传学、光遗传学、电生理学和行为学等多种技术手段，系统地揭示了Dynorphin的调控机制。
精细调控机制：研究发现Dynorphin在VP GABA能神经元和NAcPDyn神经元中具有双重作用，既促进奖赏寻求行为，又防止其过度激活。
其他有价值的信息该研究还发现，VP胆碱能神经元向BLA的投射在调控奖赏寻求行为中具有重要作用。激活这一投射能够增强小鼠的动机水平，而抑制这一投射则会减弱动机水平。这一发现为理解胆碱能系统在奖赏寻求行为中的作用提供了新的视角。
总结Sun等人的研究通过多学科交叉的方法，系统地揭示了Dynorphin通过苍白球-杏仁核胆碱能回路调控奖赏寻求行为的机制。这一研究不仅深化了我们对Dynorphin/KOR信号的理解，还为治疗与动机相关的精神疾病提供了新的思路。