早期雌激素受体阳性乳腺癌中纳武利尤单抗联合新辅助化疗的随机三期试验
Nivolumab联合化疗在早期雌激素受体阳性乳腺癌中的新辅助治疗研究
学术背景
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，其中雌激素受体阳性（ER+）且人类表皮生长因子受体2阴性（HER2−）的乳腺癌占据了大多数病例。尽管ER+/HER2−乳腺癌对内分泌治疗敏感，但其对化疗的病理完全缓解率（pCR）较低，尤其是在高风险患者中。近年来，免疫检查点抑制剂在多种癌症治疗中显示出显著效果，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）中。然而，其在ER+/HER2−乳腺癌中的作用尚未明确。
本研究旨在探讨在早期高风险ER+/HER2−乳腺癌患者中，将抗程序性死亡1（PD-1）药物Nivolumab加入新辅助化疗方案中，是否能提高pCR率。通过这一研究，研究者希望为ER+/HER2−乳腺癌患者提供一种新的治疗范式，并进一步探索免疫治疗在这一亚型中的潜力。
论文来源
本论文由Sherene Loi等多名研究者共同撰写，研究者来自Peter MacCallum Cancer Centre、University of Melbourne、European Institute of Oncology等多家国际知名医疗机构。论文于2025年2月发表在《Nature Medicine》期刊上，标题为“Neoadjuvant nivolumab and chemotherapy in early estrogen receptor-positive breast cancer: a randomized phase 3 trial”。研究得到了Bristol Myers Squibb的资助。
研究流程
研究设计与患者筛选
本研究是一项随机、多中心、双盲的3期临床试验（NCT04109066），旨在评估在高风险ER+/HER2−乳腺癌患者中，Nivolumab联合新辅助化疗的疗效。研究共筛选了830名患者，最终随机分配了510名患者，其中257名患者接受Nivolumab联合化疗，253名患者接受安慰剂联合化疗。患者均为新诊断的高风险ER+/HER2−乳腺癌，肿瘤分级为3级或2级且ER表达为1%至≤10%。
治疗方案
患者在12周内每周接受紫杉醇治疗，随后每3周接受一次Nivolumab（360 mg）或安慰剂联合蒽环类药物和环磷酰胺的治疗。所有患者在完成新辅助治疗后4周内接受手术。术后，患者继续接受Nivolumab（480 mg）联合内分泌治疗，持续7个周期。
主要终点与次要终点
研究的主要终点是pCR（ypT0/is，ypN0），即手术后乳腺和淋巴结中无浸润性残留病灶。次要终点包括残余癌症负担（RCB）0或I类率、无事件生存期（EFS）以及安全性评估。此外，研究者还通过Ventana SP142和Dako 28-8免疫组化分析评估了PD-L1表达，并通过HE染色评估了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的比例。
主要结果
pCR率的显著提高
在Nivolumab组中，pCR率为24.5%，显著高于安慰剂组的13.8%（p=0.0021）。这一结果在高PD-L1表达（SP142 ≥1%）的患者中尤为显著，Nivolumab组的pCR率为44.3%，而安慰剂组仅为20.2%。此外，在TILs水平较高的患者中，Nivolumab组的pCR率也显著高于安慰剂组。
RCB 0或I类率的提升
Nivolumab组的RCB 0或I类率为30.7%，高于安慰剂组的21.3%。这一结果与pCR率的提升一致，表明Nivolumab能够显著降低术后残余肿瘤的负担。
安全性评估
Nivolumab组的安全性与其已知的安全性一致，未出现新的安全信号。然而，Nivolumab组中有2例与药物毒性相关的死亡事件，分别为肺炎和肝炎。此外，Nivolumab组的免疫相关不良事件发生率较高，需进一步关注。
结论与意义
本研究表明，在高风险早期ER+/HER2−乳腺癌患者中，Nivolumab联合新辅助化疗能够显著提高pCR率，尤其是在PD-L1表达较高或TILs水平较高的患者中。这一发现为ER+/HER2−乳腺癌的治疗提供了新的方向，强调了免疫治疗在这一亚型中的潜在作用。此外，研究结果还提示，PD-L1和TILs可能作为预测Nivolumab疗效的生物标志物，有助于进一步个性化治疗方案的制定。
研究亮点
- 显著提高pCR率：Nivolumab联合化疗在高风险ER+/HER2−乳腺癌患者中显著提高了pCR率，尤其是在PD-L1表达较高的患者中。
- 生物标志物的探索：PD-L1和TILs被证实为预测Nivolumab疗效的重要生物标志物，为个性化治疗提供了依据。
- 安全性评估：尽管Nivolumab的安全性与其已知的安全性一致，但免疫相关不良事件的发生率较高，需进一步关注。
其他有价值的信息
本研究还探讨了ER和孕激素受体表达水平对Nivolumab疗效的影响，发现ER和孕激素受体表达较低的患者从Nivolumab中获益更多。这一发现提示，ER和孕激素受体表达较低的患者可能与TNBC患者具有相似的免疫特征，值得进一步研究。
本研究为ER+/HER2−乳腺癌的治疗提供了新的思路，强调了免疫治疗在这一亚型中的潜力，并为未来的研究提供了重要的参考依据。