细胞治疗在急性移植物抗宿主病预防与治疗中的应用

风湿和免疫学 血液病学 免疫学 细胞生物学 肿瘤学 生命科学 医学
急性移植物抗宿主病 同种异体造血干细胞移植 细胞治疗 T细胞去除 间充质干细胞 调节性T细胞 免疫调节

细胞治疗在预防和治疗急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease, aGVHD）中的应用进展——基于“Cellular therapies for the prevention and treatment of acute graft-versus-host disease”权威综述解读

一、学术背景与研究动因

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是同种异体造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation, allo-HCT）后最严重的并发症之一，尤其在高风险血液恶性肿瘤和某些非恶性血液疾病的根治性治疗中显得尤为突出。aGVHD的本质，是来自供者的免疫细胞在新环境下将患者组织作为“外来物”错误攻击，导致严重的组织损伤，最常见和最危险的受累器官为胃肠道、肝脏和皮肤。

即便目前临床广泛应用各类免疫抑制药物预防和治疗aGVHD，其有效性依然有限。约有20%—60%的移植受者会发生aGVHD，而常规一线糖皮质激素治疗后，仍有近一半患者发展为激素难治型aGVHD（steroid-refractory aGVHD, SR-aGVHD），预后极差，并明显增加后续慢性GVHD（cGVHD）的发病风险，严重影响患者生存与生活质量。这一困局促使科学界迫切寻求更有效、机制更精准、毒副作用更小的新型防治策略。

在此背景下，细胞治疗（cellular therapy）作为新兴的治疗和预防手段，受到广泛关注。传统的药物主要通过非特异性抑制供者T细胞，但这会导致患者整体免疫重建缓慢，抗感染和抗白血病能力减弱，带来感染和白血病复发风险的升高。新一代细胞治疗则试图通过优化供体移植物成分、精确去除促GVHD的细胞亚群、富集免疫调节细胞，甚至“外源性回输”具有免疫调节功能的细胞，来实现既能防治GVHD、同时最大程度保存抗白血病和抗感染能力的“精准免疫调控”。

二、论文及作者来源

本文为一篇综述性论文，题为“Cellular therapies for the prevention and treatment of acute graft-versus-host disease”，由Daniel Peltier（美国印第安纳大学）、Van Anh Do-Thi、Timothy Devos（比利时Leuven大学）、Bruce R. Blazar（美国明尼苏达大学）、Tomomi Toubai（日本山形大学和东京市立癌症中心Komagome医院）等专家联合撰写。论文发表于2025年3月21日，于权威期刊《Stem Cells》2025年第43卷第6期公开发表。该论文为应邀撰写的综述型论文，详细梳理了aGVHD预防和治疗中细胞治疗前沿进展。

三、论文主要内容与核心观点解读

（一）综述结构与重点

  1. 回顾aGVHD发病机制与最新机制发现
  2. 总结传统及新兴细胞治疗/供体移植物优化的方法
  3. 详细评述了多种细胞治疗（间充质干细胞、调节性T细胞、髓系抑制细胞等）的研究和临床进展
  4. 指出未来发展方向和挑战

下文将以分主题的形式，逐一详细解读上述核心观点及其科学依据。

（二）aGVHD的发病机制新进展

1. 经典三阶段模型

aGVHD的发生大致可分为“三阶段模型”：第一阶段为移植前序贯性化疗或放疗诱导的组织损伤，释放损伤相关分子（DAMPs）和病原相关分子模式（PAMPs），激活宿主固有免疫；第二阶段为供者T细胞被宿主或供者抗原提呈细胞（APCs）识别，被激活和大规模增殖分化为细胞毒性和炎症性效应T细胞（Teffs）；第三阶段为这些Teffs迁移并攻击宿主体内的胃肠、肝脏、皮肤等靶器官。

2. 靶器官内/外源性保护性机制

  • 胃肠道耐受（tissue tolerance）机制——IEC（肠上皮细胞）自身的凋亡抑制、自噬、炎症小体（如NLRP6/NLRP3）、β-连环蛋白信号、线粒体代谢等，以及局部分泌的保护性物质（如IL-22、IFN-λ、抗菌肽、粘液等）均参与调控aGVHD靶器官损伤的严重程度。
  • 肠道微生物组的重大作用——移植前存在的菌群失调（dysbiosis）增强了GVHD的风险，移植后多种因素（抗生素使用、免疫反应等）加重“菌群多样性丧失”，进而介导GVHD进程。不同菌群代谢产物（短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚类）对GVHD有正负调节作用。

3. 细胞层面致病因素

  • 供者初始（naïve）T细胞最易导致aGVHD，而免疫记忆T细胞、调节性T细胞（Tregs）、某些NK细胞反而具有保护作用。
  • γδT细胞、髓系抑制细胞（MDSCs）、特定亚型树突状细胞（DCs）、巨噬细胞等也在GVHD的起始或缓解中扮演重要角色。

（三）细胞治疗的历史演进与方法新进展

1. 供体移植物外源性工程（ex vivo graft engineering）

  • 20世纪80年代开始采用T细胞全清除（global T-cell depletion,TCD）方法预防GVHD，后因其导致免疫重建延迟、感染/复发率高而逐步优化。
  • 现今，临床更倾向于“选择性去除促GVHD细胞亚群，保留或富集有益细胞亚群”。主要方法包括：
    • CD45RA+（naïve T细胞）去除法：以免疫磁珠结合CD34+造血干细胞富集后，进一步针对CD45RA+的T细胞选择性清除，最大限度减少GVHD诱发源，保留免疫记忆细胞和部分Treg等有益细胞。Bleakley等三项II期临床试验证实该方法GVHD发生极低（III级4%，IV级0%，慢性GVHD仅7%），总生存率和复发率不劣于传统方案，并能保留抗肿瘤/抗感染能力。
    • TCRαβ T细胞/ CD19+ B细胞联合去除法：既去除GVHD“元凶”αβT细胞，又降低EB病毒相关淋巴增生风险（CD19+清除），尤适用于高危匹配/半相合移植，但复发风险需关注。
    • “Orca-T”及“Orca-Q”精准工程移植物：通过准确配比供者Treg、常规T细胞、造血干细胞等，早期临床试验显示可有效降低GVHD，改善生存率和生活质量，代表了供体移植物工程个体化、精准化发展新趋势。

2. 新兴体外细胞疗法（adoptive cellular therapy）

  • 激素难治型GVHD极需新疗法。接下来综述间充质干细胞（MSCs）、调节性T细胞（Tregs）等临床前沿进展：

    • 间充质干细胞（MSCs）疗法：广泛来源于骨髓、脂肪、脐带、胎盘等，具有多向分化和自我复制能力，兼具免疫抑制特性。其主要作用机制包括被巨噬细胞吞噬后产生IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）引致免疫抑制性代谢产物；直接抑制供者T细胞、抑制APCs、诱导M2型巨噬细胞、促进Treg分化并释放免疫调控因子（IL-10、TGF-β、PGE2等）。多中心研究显示对SR-aGVHD有效果但疗效波动，原因在于制备工艺尚缺规范化、来源差异和给药剂量等。Meta分析显示总体应答率约67%，完全缓解39%（响应与MSCs剂量密切相关），对消化道SR-aGVHD更显著。新近iPSC衍生MSCs产品临床试验也证实其可行性和安全性。
    • 调节性T细胞（Tregs）回输治疗：Tregs（CD4+Foxp3+CD25hi）为aGVHD天然抑制因子，其缺乏或功能受损促发GVHD。临床早期回输研究显示Tregs移植安全、可行且预防aGVHD效果佳，同时未见明显肿瘤复发增加。未来挑战包括Tregs大规模制备、确保纯度和抑制非Treg污染、设定合理剂量、防止移植后Treg死亡或失功能等。
    • 2型先天淋巴细胞（ILC2）治疗尝试：尚处动物实验阶段，显示可通过激活MDSC并分泌IL-13等途径，缓解aGVHD。

  • 此外，文章还简要展望了基因修饰型CAR-T/TCR改造细胞、CAR-Treg/NK/Macrophage等新一代细胞治疗在GVHD防治中的前景与面临挑战。

（四）细胞治疗与工艺的科学价值与应用意义

1. 科学意义

aGVHD发病机制复杂，传统预防/治疗手段以“全局免疫抑制”为代价，面临抗感染/抗肿瘤功能丧失、复发率提升等困境。细胞治疗及精准移植工程，最大创新点在于“免疫选择性调控”——精准靶向去除致病T细胞亚群+富集调节性细胞，最大程度在降低GVHD的同时保留Graft-versus-Leukemia（GvL）和免疫防御功能，满足个体化医学、精准医学的发展方向。文章对机制与临床数据的系统梳理为后续创新和各类新疗法研发提供理论依据。

2. 临床与应用价值

文章详述工程供体移植物逐步实现规模制备，体外细胞治疗（尤其MSCs）成为多国标准二线选择，为临床难治/高危aGVHD患者带来新希望。未来CAR基因修饰细胞、工程化组合细胞移植等，有望彻底改变Allo-HCT临床格局。

（五）论文亮点与创新

  • 全面总结aGVHD免疫致病机制与新见解，强调微环境、微生物组、宿主耐受力等“非经典”因素
  • 系统回顾现今国内外主流移植物工程和体外细胞治疗的临床工作流程、关键节点、代表成果，涵盖新一代高精度手术（如CD45RA/TCRαβ定向清除、Orca-T/Q等）
  • 结合近年多项国际多中心/prospective试验数据，充分论证方法的有效性与面临限制
  • 前瞻性展望基因工程细胞疗法对未来aGVHD防治变革带来的前景

四、论文价值与影响

本综述堪称当前aGVHD细胞治疗领域的权威指南，为医生、科学家、制药与生物技术企业提供新型预防、治疗和科研创新的理论和实证基础。文章各观点环环相扣，由致病机制、靶点筛选到细胞产品工艺与实际临床应用，为推动产学研协同、加速成果转化、促进多学科融合提供重要参考，并促进国际合作与未来规范化临床实践。

此外，文章也提醒大家关注现有局限性（如对强预处理方案依赖、长期随访数据不足等），呼吁更大样本、规范标准、协同机制探索，并强调未来将工程化细胞和分子新药有机整合，才可能最终显著提升allo-HCT受者的远期预后。

《Cellular therapies for the prevention and treatment of acute graft-versus-host disease》为机制研究、细胞治疗创新和未来临床转化提供了全面、有深度、有前瞻性的科学解读，是aGVHD与同种异体移植临床领域不可错过的重要学术文献之一。