La méthylation de l'arginine par PRMT5 stabilise GPX4 pour supprimer la ferroptose dans le cancer

Contexte

La ferroptose (Ferroptosis) est une forme de mort cellulaire déclenchée par la peroxydation lipidique dépendante du fer, qui est considérée ces dernières années comme ayant un potentiel énorme dans le traitement du cancer. Les cellules cancéreuses évitent la ferroptose par divers mécanismes de reprogrammation moléculaire et métabolique, parmi lesquels la glutathion peroxydase 4 (GPX4) est un régulateur clé de la ferroptose. GPX4 inhibe la ferroptose en convertissant les hydroperoxydes lipidiques toxiques en alcools lipidiques non toxiques, empêchant ainsi la peroxydation lipidique. Cependant, la stabilité de GPX4 et ses mécanismes de régulation dans les cellules cancéreuses ne sont pas entièrement compris.

Cette étude vise à révéler comment les cellules cancéreuses améliorent la stabilité de GPX4 par la méthylation médiée par PRMT5 (protéine arginine méthyltransférase 5), afin de résister à la ferroptose. Cette découverte aide non seulement à comprendre comment les cellules cancéreuses échappent à la ferroptose par la reprogrammation métabolique, mais fournit également une cible potentielle pour le développement de nouvelles stratégies de traitement du cancer.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Yizeng Fan, Yuzhao Wang, Weichao Dan et d’autres auteurs issus de plusieurs institutions de recherche, dont des chercheurs de la Harvard Medical School et du MD Anderson Cancer Center. L’article a été publié en avril 2025 dans la revue Nature Cell Biology, sous le titre “PRMT5-mediated arginine methylation stabilizes GPX4 to suppress ferroptosis in cancer”.

Processus et résultats de la recherche

1. Relation entre le métabolisme de la méthionine et la méthylation de GPX4

L’étude a d’abord utilisé la technologie de criblage CRISPR-Cas9 pour identifier l’enzyme du métabolisme de la méthionine, MAT2A (méthionine adénosyltransférase IIα), comme jouant un rôle clé dans la résistance à la ferroptose dans les cellules HEK-293T. La méthionine est convertie en S-adénosylméthionine (SAM) par MAT2A, qui agit comme donneur de méthyle, déclenchant la diméthylation symétrique de GPX4 au niveau du résidu arginine 152 (R152). Cette méthylation prolonge la demi-vie de GPX4 et améliore sa stabilité.

Grâce à des expériences de privation de méthionine, les chercheurs ont constaté que les niveaux de protéine GPX4 diminuaient de manière significative, tandis que la supplémentation en SAM rétablissait les niveaux de protéine GPX4 sans affecter son ARNm. D’autres expériences ont montré que la méthylation du site R152 de GPX4 est essentielle à sa stabilité, et que l’absence de méthylation entraîne la dégradation de GPX4.

2. Méthylation de GPX4 médiée par PRMT5

Les chercheurs ont en outre découvert que PRMT5 est l’enzyme clé de la méthylation de l’arginine de GPX4. Grâce à des expériences de méthylation in vitro, ils ont confirmé que PRMT5 peut catalyser la méthylation du site R152 de GPX4. L’inhibition génétique ou pharmacologique de PRMT5 entraîne une diminution de la méthylation de GPX4, augmentant ainsi sa dégradation par ubiquitination.

De plus, les chercheurs ont constaté que l’absence de PRMT5 entraîne une augmentation de la phosphorylation de GPX4, en particulier au niveau des sites T40/S44. Cette phosphorylation favorise la liaison de GPX4 à l’enzyme E3 ubiquitine ligase FBW7, accélérant ainsi la dégradation de GPX4 par ubiquitination.

3. Ubiquitination de GPX4 médiée par FBW7

Grâce à des expériences de co-immunoprécipitation, les chercheurs ont découvert que FBW7 est l’enzyme E3 ubiquitine ligase de GPX4. FBW7 se lie au site de phosphorylation T40/S44 de GPX4 via son domaine WD40, favorisant l’ubiquitination polyubiquitine K48-linked de GPX4, entraînant ainsi sa dégradation.

Une analyse structurelle plus poussée a montré que le site R152 de GPX4 est spatialement adjacent aux sites de phosphorylation T40/S44, et que la méthylation de R152 médiée par PRMT5 entrave la phosphorylation de T40/S44, empêchant ainsi la liaison de FBW7 à GPX4 et améliorant la stabilité de GPX4.

4. Traitement combiné avec un inhibiteur de PRMT5 et un inducteur de ferroptose

Les chercheurs ont validé l’effet thérapeutique combiné de l’inhibiteur de PRMT5 GSK3326595 et des inducteurs de ferroptose (comme l’erastin et le RSL3) dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et modèles murins. Les résultats ont montré que l’inhibiteur de PRMT5 améliore significativement l’effet anticancéreux des inducteurs de ferroptose, inhibant la croissance tumorale. Cet effet est atténué dans les cellules cancéreuses avec FBW7 supprimé, validant davantage le mécanisme par lequel PRMT5 inhibe la ferroptose en régulant la stabilité de GPX4.

Conclusion et signification

Cette étude révèle le mécanisme moléculaire par lequel PRMT5 inhibe la ferroptose en médiant la méthylation du site R152 de GPX4, améliorant ainsi sa stabilité. Cette découverte offre une nouvelle perspective pour comprendre comment les cellules cancéreuses échappent à la ferroptose par la reprogrammation métabolique et fournit une base théorique pour le développement de stratégies de traitement du cancer ciblant PRMT5.

Le traitement combiné avec un inhibiteur de PRMT5 et un inducteur de ferroptose a montré des effets anticancéreux significatifs dans plusieurs lignées cellulaires et modèles murins, indiquant une valeur clinique potentielle de cette stratégie. De plus, la méthylation du site R152 de GPX4 est corrélée au pronostic dans plusieurs cancers, soutenant davantage son importance dans le traitement du cancer.

Points forts de la recherche

1. Découverte innovante : Première révélation que PRMT5 améliore la stabilité de GPX4 par la méthylation du site R152, inhibant ainsi la ferroptose.
2. Stratégie de traitement combiné : Le traitement combiné avec un inhibiteur de PRMT5 et un inducteur de ferroptose montre des effets anticancéreux significatifs dans plusieurs modèles, offrant une nouvelle approche pour le traitement du cancer.
3. Pertinence clinique : La méthylation du site R152 de GPX4 est corrélée au pronostic dans plusieurs cancers, soutenant son potentiel d’application clinique.

Autres informations utiles

Cette étude a également analysé la relation spatiale entre le site R152 de GPX4 et les sites de phosphorylation T40/S44 grâce à des techniques de biologie structurale, fournissant une base structurelle pour comprendre comment PRMT5 régule la stabilité de GPX4. De plus, les chercheurs ont identifié CK1 et GSK3β comme kinases potentielles responsables de la phosphorylation de T40/S44 de GPX4, offrant des pistes pour des recherches futures sur les mécanismes de régulation de GPX4.

Cette étude non seulement révèle le rôle clé de PRMT5 dans la régulation de la ferroptose, mais fournit également une base théorique et un soutien expérimental pour le développement de nouvelles stratégies de traitement du cancer.