Thérapies cellulaires pour la prévention et le traitement de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte

Progrès des thérapies cellulaires dans la prévention et le traitement de la maladie aiguë du greffon contre l’hôte (aGVHD) — Analyse du consensus d’experts « Cellular therapies for the prevention and treatment of acute graft-versus-host disease »

1. Contexte scientifique et motivation de la recherche

La maladie aiguë du greffon contre l’hôte (aGVHD) constitue l’une des complications les plus graves de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allogeneic hematopoietic cell transplantation, allo-HCT), en particulier lors des traitements curatifs de tumeurs hématologiques à haut risque et de certaines maladies sanguines non malignes. L’aGVHD résulte de l’attaque erronée des tissus du receveur par les cellules immunitaires du donneur, qui les considèrent comme « étrangers », provoquant de lourds dommages tissulaires. Les organes les plus fréquemment et gravement touchés sont le tractus gastro-intestinal, le foie et la peau.

Même si une large gamme d’immunosuppresseurs est aujourd’hui utilisée en prévention et traitement de l’aGVHD, leur efficacité demeure limitée : environ 20 à 60 % des receveurs développent une aGVHD, et, après traitement standard de première intention par corticoïdes, près de la moitié évoluent vers une aGVHD réfractaire aux stéroïdes (steroid-refractory aGVHD, SR-aGVHD), avec un très mauvais pronostic et une augmentation significative du risque de développer une GVHD chronique (cGVHD), ce qui affecte gravement la survie et la qualité de vie des patients. Ceci incite la communauté scientifique à rechercher urgemment des stratégies innovantes, plus efficaces, avec un mécanisme plus précis et une toxicité moindre.

Dans ce contexte, la thérapie cellulaire (cellular therapy) attire une large attention comme nouvelle méthode de prévention et de traitement. Les médicaments traditionnels suppriment principalement les lymphocytes T du donneur de manière non spécifique, ce qui ralentit la reconstitution immunitaire, affaiblit les capacités anti-infectieuse et antileucémique et accroît le risque d’infection et de rechute. Les nouvelles générations de thérapie cellulaire visent à optimiser la composition du greffon du donneur, éliminer avec précision les sous-populations cellulaires pro-GVHD, enrichir les cellules immunorégulatrices, voire à réinjecter des cellules à fonctions immunomodulatrices, dans l’optique d’un contrôle immunitaire précis préservant au mieux les capacités anti-leucémiques et anti-infectieuses tout en prévenant la GVHD.

2. Origine et auteurs de l’article

Il s’agit d’un article de revue intitulé « Cellular therapies for the prevention and treatment of acute graft-versus-host disease », rédigé par les experts Daniel Peltier (Université d’Indiana, USA), Van Anh Do-Thi, Timothy Devos (Université de Leuven, Belgique), Bruce R. Blazar (Université du Minnesota, USA), Tomomi Toubai (Université de Yamagata et Centre du Cancer Metropolitain Komagome de Tokyo, Japon). L’article a été publié le 21 mars 2025 dans la prestigieuse revue Stem Cells (vol. 43, n° 6). Ce travail de synthèse commandé traite de manière approfondie les progrès de la thérapie cellulaire dans la prévention et le traitement de l’aGVHD.

3. Synthèse des contenus et points clés

(a) Structure et axes de la revue

1. Rappel des mécanismes de l’aGVHD et nouvelles découvertes dans la physiopathologie
2. Résumé des méthodes traditionnelles et des dernières approches de thérapie/mise au point du greffon
3. Discussion détaillée des progrès cliniques et de recherche sur diverses thérapies cellulaires (cellules souches mésenchymateuses, T régulateurs, cellules suppressives myéloïdes, etc.)
4. Identification des perspectives d’avenir et des défis à relever

Nous analyserons ci-dessous ces points majeurs et leurs bases scientifiques, thème par thème.

(b) Nouvelles avancées dans les mécanismes de l’aGVHD

1. Modèle classique en trois phases

La survenue de l’aGVHD est décrite selon le « modèle en trois phases » :
Première phase : les dommages tissulaires induits par la chimiothérapie ou radiothérapie pré-greffe provoquent la libération de molécules liées aux dommages (DAMPs) et de motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs), activant l’immunité innée du receveur ;
Deuxième phase : les lymphocytes T du donneur sont reconnus par les cellules présentatrices d’antigènes (APC) du donneur ou du receveur, sont activés, prolifèrent massivement et se différencient en lymphocytes T effecteurs cytotoxiques et inflammatoires (Teffs) ;
Troisième phase : ces Teffs migrent et attaquent les organes cibles du receveur : tractus digestif, foie, peau…

2. Mécanismes protecteurs intrinsèques/extrinsèques des organes cibles

• Mécanismes de tolérance intestinale (tissue tolerance) — Incluent la régulation de l’apoptose des cellules épithéliales intestinales (IEC), l’autophagie, les inflammasomes (NLRP6/NLRP3), la signalisation de la β-caténine, le métabolisme mitochondrial, ainsi que la sécrétion locale de médiateurs protecteurs (IL-22, IFN-λ, peptides antimicrobiens, mucines, etc.), tous modulant la gravité des lésions liées à l’aGVHD.
• Rôle essentiel du microbiome intestinal — Une dysbiose pré-greffe accroît le risque de GVHD, et de nombreux facteurs post-greffe (antibiotiques, réponse immunitaire, etc.) aggravent la « perte de diversité » du microbiote, ce qui contribue à la progression de la GVHD. Les métabolites issus de la flore (acides gras à chaîne courte, acides biliaires, indoles) ont des effets régulateurs positifs ou négatifs sur l’aGVHD.

3. Facteurs pathogènes au niveau cellulaire

• Les lymphocytes T naïfs (naïve) du donneur sont les plus à même de déclencher l’aGVHD, alors que les lymphocytes T mémoires, les T régulateurs (Tregs) et certains NK exercent des fonctions protectrices.
• Les cellules γδ T, les cellules suppressives myéloïdes (MDSCs), des sous-populations spécifiques de cellules dendritiques (DCs), ou de macrophages jouent également des rôles déterminants dans l’initiation ou l’atténuation de la GVHD.

© Évolution historique et avancées méthodologiques des thérapies cellulaires

1. Ingénierie ex vivo du greffon du donneur

• Dès les années 1980, la déplétion totale des lymphocytes T (global T-cell depletion, TCD) a été employée pour prévenir la GVHD, mais l’immunosuppression qui en résultait entraînait retards de reconstitution, surcroît d’infections et de rechutes, poussant à une optimisation progressive des approches.
• Désormais, la tendance clinique privilégie la « déplétion sélective des sous-populations pro-GVHD et l’enrichissement en cellules bénéfiques ». Les méthodes principales incluent :
  • Déplétion des CD45RA+ (lymphocytes T naïfs) : Après enrichissement en CD34+ par billes magnétiques, les cellules T CD45RA+ sont éliminées, réduisant au maximum le potentiel GVHD, tandis que sont préservées les cellules mémoire et en partie les Tregs. Selon Bleakley et al., cette méthode (trois essais de phase II) aboutit à des taux de GVHD extrêmement faibles (4% grade III, 0% grade IV, 7% de GVHD chronique), sans nuire à la survie globale ou à la prévention de la rechute, permettant de préserver la défense anti-tumorale/anti-infectieuse.
  • Déplétion combinée des TCRαβ T et CD19+ B : Elle élimine à la fois les « coupables » de la GVHD (T αβ) et le risque de prolifération lymphoïde liée à EBV (via CD19+), particulièrement utile pour les greffes à haut risque HLA-permissives/partiellement compatibles, mais peut augmenter le risque de rechute.
  • Greffons hautement individualisés Orca-T et Orca-Q : Grâce à un ajustement précis du ratio de Tregs donneurs, de T classiques et de cellules souches hématopoïétiques, des essais cliniques préliminaires montrent une baisse significative de la GVHD, une amélioration de la survie et de la qualité de vie, illustrant la tendance vers des produits de greffe haute précision et personnalisés.

2. Actualité des thérapies cellulaires ex vivo (adoptive cellular therapy)

• La SR-aGVHD impose un besoin urgent d’innovations thérapeutiques ; ci-dessous les avancées de pointe concernant les cellules souches mésenchymateuses (MSCs), les T régulateurs (Tregs) :

  • Thérapie par cellules souches mésenchymateuses (MSCs) : Issues de la moelle, tissu adipeux, cordon ombilical, placenta, etc., elles présentent une multipotence, une capacité d’auto-renouvellement et surtout un fort potentiel immunosuppresseur. Leurs principaux mécanismes incluent l’induction par phagocytose macrophagique de l’enzyme IDO (indoleamine 2,3-dioxygénase), générant des métabolites immunosuppresseurs ; l’inhibition directe des T du donneur, des APCs, l’induction de macrophages M2, la promotion de la différenciation des Treg et la sécrétion de substances immunomodulatrices (IL-10, TGF-β, PGE2, etc.). De nombreuses études multicentriques ont montré un effet sur la SR-aGVHD, mais avec une réponse variable, liée à l’absence de standardisation des procédés, aux différences de sources et de dose. Les méta-analyses rapportent un taux de réponse global d’environ 67 %, 39 % de rémission complète (corrélé à la dose de MSCs), avec des résultats plus prononcés dans les SR-aGVHD digestives. De récents essais sur des produits dérivés d’iPSC confirment faisabilité et sécurité.
  • Thérapie par transfert de T régulateurs (Tregs) : Les Tregs (CD4+Foxp3+CD25hi) sont des suppresseurs naturels de l’aGVHD ; leur absence ou leur dysfonction favorise la maladie. Les premiers essais cliniques démontrent la sécurité, la faisabilité et l’efficacité prophylactique des Tregs, sans recrudescence évidente des rechutes hématologiques. Les défis pour l’avenir : production à grande échelle, garantir pureté et absence de cellules non-Treg, déterminer le dosage optimal, éviter la perte ou l’altération fonctionnelle post-infuson.
  • Essais sur les cellules lymphoïdes innées type 2 (ILC2) : À l’état expérimental animal, leur transfert atténue l’aGVHD via l’activation des MDSC et la sécrétion d’IL-13, entre autres mécanismes.

• L’article évoque également les perspectives des nouvelles générations cellulaires, dont les cellules CAR-T/TCR modifiées, les CAR-Treg/NK/Macrophages et autres innovations génétiques en GVHD.

(d) Valeur scientifique et applicative des stratégies cellulaires et technologiques

1. Valeur scientifique

Les mécanismes de l’aGVHD sont complexes ; les stratégies classiques fondées sur “l’immunosuppression globale” engendrent perte de défenses anti-infectieuses/antitumorales et hausse des rechutes. Les thérapies cellulaires et l’ingénierie précise du greffon incarnent un changement conceptuel fondamental : « régulation immunitaire sélective » — élimination ciblée des sous-populations T pathogènes et enrichissement de cellules régulatrices pour minimiser la GVHD tout en maintenant l’effet GVL (greffon contre leucémie) et la défense immunitaire, en accord avec l’évolution vers une médecine personnalisée et de précision. L’article fournit une synthèse systématique des mécanismes et des résultats cliniques donnant une base solide au développement de futures innovations.

2. Valeur clinique et applicative

L’article décrit comment la production à grande échelle de greffons ingénierés progresse rapidement, que les thérapies cellulaires ex vivo (notamment les MSCs) s’imposent dans plusieurs pays en seconde ligne pour la SR-aGVHD, apportant de nouveaux espoirs aux patients difficiles à traiter ou à haut risque. À terme, l’émergence des cellules génétiquement modifiées (CAR), des greffons cellulaires combinés, etc. devrait transformer l’ensemble de la pratique clinique de l’allo-HCT.

(e) Points forts et innovations de la publication

• Résumé exhaustif et perspectives nouvelles sur l’immunopathologie de l’aGVHD, mettant en avant le rôle du microenvironnement, du microbiote et de la tolérance tissulaire — des facteurs « non classiques »
• Analyse systématique des procédés cliniques majeurs internationaux de manipulation du greffon et de thérapies cellulaires, en détaillant les étapes clés et les résultats (ex : élimination ciblée CD45RA/TCRαβ, produits Orca-T/Q)
• Appui sur de nombreux essais prospectifs/multicentriques récents, argumentant efficacité et limites des approches
• Prospective sur l’impact révolutionnaire des cellules génétiquement modifiées sur la prévention et le traitement de l’aGVHD

4. Valeur et impact de la publication

Cette revue fait incontestablement office de référence dans le champ des thérapies cellulaires pour l’aGVHD, offrant aux cliniciens, chercheurs, industriels pharmaceutiques et biotechnologiques une base théorique et empirique solide pour l’innovation thérapeutique, la prévention et la recherche. Les analyses suivent une logique rigoureuse, articulant mécanismes pathogènes, identification de cibles, optimisation des procédés cellulaires et applications cliniques, ce qui favorise la collaboration multidisciplinaire, accélère la translation des découvertes, et sert d’appui au développement de pratiques standardisées et de collaborations internationales.

L’article souligne aussi les limitations actuelles (dépendance aux régimes de conditionnement intensifs, manque de recul à long terme, etc.) et appelle à des essais de plus grande ampleur, à l’établissement de standards harmonisés et à l’exploration de nouvelles synergies, en insistant sur l’importance à l’avenir d’une intégration rationnelle entre cellules modifiées et nouvelles molécules pour réellement améliorer le pronostic à long terme des receveurs d’allo-HCT.

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« Cellular therapies for the prevention and treatment of acute graft-versus-host disease » offre une synthèse scientifique complète, approfondie et prospective sur la recherche mécanistique, l’innovation en thérapie cellulaire et les applications futures, constituant un texte indispensable pour tous les praticiens et chercheurs impliqués dans la GVHD aiguë et la greffe allogénique.