Les états transcriptionnels des microglies et leur signification fonctionnelle : le contexte conduit à la diversité

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Contexte académique

Les microglies (microglia) sont les seuls macrophages résidents du système nerveux central (SNC), jouant un rôle clé dans le développement, l’homéostasie et les maladies. La vision traditionnelle les considérait comme des états “au repos” ou “activés” homogènes, mais les technologies de séquençage unicellulaire ont révélé une hétérogénéité transcriptionnelle marquée. Cependant, la signification fonctionnelle de cette hétérogénéité, ses facteurs déclencheurs et les différences interspécifiques (par exemple entre souris et humains) restent mal compris.
Cette revue, rédigée par l’équipe de Beth Stevens, vise à systématiser la diversité des états transcriptionnels des microglies dans différents contextes (développement, vieillissement, maladies neurodégénératives), à explorer le lien entre état et fonction, et à analyser les défis et stratégies de recherche sur les microglies humaines, fournissant ainsi un cadre théorique pour les thérapies ciblant les microglies.

Source de l’article

  • Auteurs : Constanze Depp, Jordan L. Doman et al. (co-premiers auteurs), Beth Stevens (auteur correspondant)
  • Institutions : Boston Children’s Hospital, Broad Institute of MIT and Harvard, etc.
  • Journal : Immunity (publié le 13 mai 2025)
  • DOI : 10.1016/j.immuni.2025.04.009

Principaux points et arguments

1. Dynamique et dépendance contextuelle des états microgliaux

Idée centrale : Les états transcriptionnels des microglies dépendent fortement de leur microenvironnement, avec des spécificités liées au stade de développement, à la localisation cérébrale et aux conditions pathologiques.
- Développement : Les microglies embryonnaires surexpriment des gènes liés à la colonisation cérébrale (p. ex. le cluster Ms4a). Après la naissance, apparaissent les “microglies associées aux tractus axonaux” (axonal tract microglia, ATMs) ou “microglies associées aux zones prolifératives” (proliferative region-associated microglia, PAMs), exprimant Clec7a, Fabp5, etc., impliquées dans la myélinisation et l’élimination des oligodendrocytes.
- Homéostasie adulte : Le séquençage unicellulaire montre une faible hétérogénéité, mais les techniques spatiales (comme MERFISH) suggèrent des variations subtiles entre couches corticales.
- Maladies et vieillissement : Dans les modèles d’Alzheimer (MA), les microglies proches des plaques amyloïdes adoptent un état “microglie associée à la maladie” (disease-associated microglia, DAM), caractérisé par une régulation à la hausse de Apoe et Gpnmb dépendante de Trem2. Le vieillissement induit des “microglies associées à la substance blanche” (white matter-associated microglia, WAM), phagocytant préférentiellement la myéline dégénérée.

Preuves à l’appui :
- Données de scRNA-seq (Matcovitch-Natan et al., 2016) montrant des changements d’expression génique au cours du développement.
- Analyses spatiales révélant que l’état DAM est limité aux zones proches des plaques amyloïdes (Keren-Shaul et al., 2017).

2. Conservation et modifications spécifiques aux maladies de l’état DAM

Idée centrale : L’état DAM présente une “signature centrale” conservée (p. ex. Apoe, Lpl) et des modifications spécifiques selon la maladie.
- Signature centrale : La MA, la SLA et le vieillissement induisent l’expression de Gpnmb, Cst7, reflétant l’activation des voies de phagocytose et du métabolisme lipidique.
- Spécificités :
- Dans la SLA, les gènes du cluster Ms4a et Abca1 (transporteur de cholestérol) sont fortement régulés à la hausse, contrairement à la MA.
- En cas de lésions combinées de la myéline et de plaques amyloïdes, les microglies se lient préférentiellement aux débris de myéline (Safaiyan et al., 2021).

Preuves à l’appui :
- Méta-analyses de scRNA-seq sur des modèles de MA, SLA et vieillissement (Hammond et al., 2019).
- Les knockouts de Trem2 bloquent la transition vers l’état DAM (Zhou et al., 2020).

3. Lien entre états transcriptionnels et fonction

Idée centrale : Les changements transcriptionnels reflètent une adaptation fonctionnelle, mais nécessitent une validation expérimentale.
- Développement : Les PAMs éliminent les oligodendrocytes excédentaires via une phagocytose accrue (Li et al., 2019).
- Maladies :
- L’état DAM pourrait renforcer la phagocytose, mais une activation excessive mène à l’“épuisement” (p. ex. diminution de la phagocytose autour des plaques dans les modèles 5xFAD).
- Le “corralling” dépendant de Trem2 limite les dommages aux neurites (Wang et al., 2020).

Points controversés :
- Certaines études associent DAM à une phagocytose accrue (Grubman et al.), d’autres à une diminution (Ulrich et al.), possiblement due au stade de la maladie ou aux méthodes expérimentales (p. ex. faux positifs dans les tests de phagocytose in vitro).

4. Spécificités et défis des modèles de microglies humaines

Idée centrale : Les microglies humaines diffèrent significativement de celles des souris, nécessitant de nouveaux modèles.
- Différences transcriptionnelles : Les microglies humaines surexpriment des gènes du système du complément et de présentation antigénique (p. ex. HLA-DRB), tandis que les souris dépendent de la voie TGF-β pour l’homéostasie.
- Défis techniques :
- Le traitement post-mortem peut induire une signature d’activation (p. ex. régulation à la hausse de FOS, JUN).
- Les microglies dérivées de cellules iPS (iMGs) manquent de marqueurs d’homéostasie (p. ex. TMEM119) in vitro, mais les xMGs (transplantées dans des cerveaux de souris) restaurent partiellement les caractéristiques in vivo (Mancuso et al.).

Outils :
- Plateformes de criblage CRISPR (comme les iTF-microglia de Drager et al.) pour identifier les gènes fonctionnels.
- Transcriptomique spatiale (Slide-seq) pour analyser les microenvironnements cérébraux humains.

5. Potentiel thérapeutique et perspectives futures

Idée centrale : Cibler des états microgliaux spécifiques pourrait devenir une stratégie contre les maladies neurodégénératives.
- Cibles :
- Les agonistes de Trem2 ou les modulateurs des LXRs (récepteurs X du foie) améliorent le métabolisme lipidique et la phagocytose.
- L’édition épigénétique (p. ex. inhibiteurs de désacétylase) pourrait inverser les états liés au vieillissement.
- Thérapie cellulaire : La transplantation d’iMGs montre un potentiel dans les modèles de leucoencéphalopathie liée à CSF1R (Dorman et al.).

Importance et valeur de l’article

  1. Contribution théorique : Intègre les données unicellulaires pour proposer un cadre “environnement-état”, dépassant la classification binaire “M1/M2”.
  2. Guide technique : Souligne la nécessité de comparer les espèces et de standardiser les modèles humains (iMGs, technologies spatiales).
  3. Application clinique : Fournit une base moléculaire pour cibler les états DAM ou WAM (p. ex. thérapies visant Trem2 ou le métabolisme lipidique).

Points forts :
- Première comparaison exhaustive des états microgliaux au cours du développement, du vieillissement et des maladies.
- Introduit le concept de “signature centrale DAM”, distinguant traits conservés et spécifiques.
- Combine criblage CRISPR, organoïdes et modèles chimériques pour étudier les microglies humaines.