脊椎動物の体幹発生における体外モデル研究 学術的背景 脊椎動物の体幹発生は、複数の細胞タイプの生成と組織化を伴う高度に調和されたプロセスである。このプロセスの中心には、胚の後部に位置する前駆細胞群があり、複雑なシグナルネットワークを介して神経管、体節、脊索（notochord）などの組織に分化する。脊索は脊索動物の特徴的な構造であり、胚発生において機械的支持を提供するだけでなく、シグナル分子を分泌して周囲の組織の発生を調節する。しかし、既存の体外モデル、例えば多能性幹細胞（pluripotent stem cells, PSCs）を用いた分化モデルは、体幹発生の一部を再現できるものの、脊索やその依存組織（例えば神経管の底板（floor plate））を欠いていることが多い。これにより、脊椎動...

CRISPR-Cas9遺伝子編集技術は、特にキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）の開発において、がん治療への応用が大きく進展しています。しかし、CRISPR編集プロセス中に引き起こされる染色体異常（大規模な欠失、染色体転座、異数性など）は、臨床応用における大きな懸念材料となっています。これまで、CRISPR-Cas9システムのコンポーネントを最適化することでこれらのリスクを軽減する研究が進められてきましたが、T細胞受容体（TCR）の活性化後の急速な増殖など、T細胞の内在的特性がゲノム安全性に与える影響は十分に研究されていませんでした。そこで、Laurenz T. Urschらは、TCR活性化と細胞増殖がCRISPR編集結果に与える影響を調査し、CRISPRでエンジニアリングされたT細胞の...

学術的背景 腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）は、がん研究における重要な分野であり、腫瘍細胞は周囲の非腫瘍細胞との相互作用を通じて、疾患の進行や治療反応に影響を与えます。腫瘍関連マクロファージ（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）は、腫瘍の成長、血管新生、免疫抑制において重要な役割を果たしています。近年、代謝調節がマクロファージの機能に与える影響が注目されており、特にグルコース代謝とミトコンドリア代謝がマクロファージの極性化と活性に影響を与えることが明らかになっています。しかし、ペントースリン酸経路（Pentose Phosphate Pathway, PPP）がTAMsにおいて果たす役割と、免疫調節への影響はまだ十分に研...

Epstein-Barrウイルス（EBV）は、広く拡散しているγ-1型ヘルペスウイルスであり、世界中の成人の約90%-95%が感染していると推定されています。EBV感染は通常無症状で、ウイルスは複雑なライフサイクルを経て、最終的に宿主の一部のB細胞に潜伏感染を確立します。宿主の免疫システムは、自然キラー細胞や抗ウイルスT細胞反応を通じてEBV感染を制御しますが、免疫抑制状態の個体では、EBVが腫瘍発生を引き起こし、移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）を含む悪性腫瘍を引き起こす可能性があります。PTLDは、臓器または骨髄移植後の免疫抑制によって引き起こされるリンパ組織の異常増殖疾患であり、その大部分のB細胞PTLDはEBVに関連していますが、相当数の症例はEBV陰性です。現在、EBV陽性とEBV...

ミルテホシンはT細胞のバイオエネルギー状態を標的として疲弊したT細胞を活性化する 学術的背景 T細胞の疲弊（T cell exhaustion）は、特にがん治療において免疫療法の重要な課題です。T細胞の疲弊は、T細胞が長期間抗原刺激にさらされることで発生し、その機能が徐々に失われる現象です。これは、エフェクター機能の低下、抑制性受容体の発現増加、エピジェネティックな特徴の変化、サイトカイン産生の減少、増殖能力の低下、およびミトコンドリア呼吸と解糖機能の抑制として現れます。この現象は、最初に慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）感染マウスモデルで発見されましたが、後にさまざまな疾患、特に悪性腫瘍において普遍的に見られることがわかりました。疲弊したCD8+ T細胞は、表現型と機能において異...

学術的背景 糖尿病は、世界中で5億人以上に影響を与えるグローバルな健康問題です。1型糖尿病（T1D）と2型糖尿病（T2D）の両方に共通する特徴は、機能的なインスリンを分泌するβ細胞の数が著しく減少することです。そのため、β細胞の数を回復または増加させることは、糖尿病治療の重要な戦略の一つと考えられています。現在、膵臓移植、膵島移植、または幹細胞由来のβ細胞移植などの方法で一定の進展が見られていますが、これらの方法はコストが高く、ドナーが不足しており、大規模な応用が難しい状況です。そのため、内因性のβ細胞再生を促進する薬剤の開発が研究の焦点となっています。 近年、DYRK1A阻害剤（ハルミンなど）などの低分子薬剤がβ細胞の増殖を促進し、その分化と機能を強化することが明らかになりました。しかし、...