神経および気道関連間質マクロファージは、I型インターフェロンシグナル伝達を介してSARS-CoV-2の病原性を緩和する

一、学術的背景 COVID-19パンデミックは、呼吸器ウイルス感染における免疫調節機構の重要性を明らかにした。ワクチン開発が進む中でも、SARS-CoV-2の急速な変異は公衆衛生上の脅威であり続けている。研究によれば、重症COVID-19症例はウイルス量よりも免疫調節異常と強く関連している。この文脈において、組織常在性マクロファージ(tissue-resident macrophages, RTMs)が肺の免疫バランス維持に果たす役割が重要な科学的課題となっている。 肺には多様なマクロファージ亜群が存在し、神経・気道関連間質マクロファージ(nerve- and airway-associated macrophages, NAMs)は近年新たに発見された亜群である。既往研究でNAMsはインフ...

インターロイキン-34依存性血管周囲マクロファージが脳の血管機能を促進する

学術的背景 中枢神経系(CNS)のマクロファージには、小膠細胞(microglia)と境界関連マクロファージ(border-associated macrophages, BAMs)が含まれる。BAMsは髄膜、脈絡叢、血管周囲腔に分布し、特に血管周囲マクロファージ(perivascular macrophages, PVMs)は脳血管機能と密接に関連している。しかし、BAMsの維持メカニズムと脳血管機能への調節作用は未解明のままであった。 先行研究では、小膠細胞の発生はコロニー刺激因子1(CSF-1)に依存し、成体後の恒常性維持にはインターロイキン-34(IL-34)が必要とされる。しかし、IL-34が同様にBAMsの生存と機能を調節するかは不明であった。さらに、PVMsが血管平滑筋細胞や周...

直接ミクログリア置換が単一遺伝子神経疾患における脳マクロファージの病理的および治療的貢献を明らかにする

学術的背景 Krabbe病(別名:球状細胞脳白質ジストロフィー、Globoid Cell Leukodystrophy, GLD)は、ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)遺伝子の変異によって引き起こされる致死的な小児神経変性疾患である。この疾患の特徴的な病理学的所見として、中枢神経系(CNS)に脂質を豊富に含む球状細胞(Globoid Cells, GCs)が出現する。現在、造血幹細胞移植(HSCT)がKrabbe病の標準治療法であるが、その治療メカニズムは完全には解明されておらず、特に脳マクロファージが疾患の発症と治療に果たす役割は不明な点が多い。本研究は、Krabbe病におけるマクロファージの病理学的特徴を明らかにし、脳マクロファージ(ミクログリア)を直接置換する治療法の可能性を探ること...

フラッシュ放射線が脂質代謝とマクロファージ免疫を再プログラミングし、髄芽腫をCAR-T細胞療法に感作する

背景紹介 脳腫瘍、特に小児における髄芽腫(Medulloblastoma, MB)は、小児がんによる死亡の主要な原因の一つです。手術切除、放射線療法、化学療法などの治療法が進歩しているにもかかわらず、高リスク髄芽腫の予後は依然として不良です。近年、免疫療法、特にCAR-T細胞療法は、がん治療に新たな希望をもたらしています。しかし、脳腫瘍の免疫抑制的な微小環境は、T細胞の浸潤と活性化を著しく制限し、CAR-T細胞療法の脳腫瘍への応用に大きな課題をもたらしています。 腫瘍関連マクロファージ(Tumor-associated macrophages, TAMs)は、脳腫瘍微小環境における主要な免疫抑制細胞であり、IL-10、TGF-β、アルギナーゼ1(Arginase 1, Arg1)などの免疫抑...

EBウイルス感染は、糖代謝のアップレギュレーションを介してマクロファージのパイロプトーシスを引き起こし、潰瘍性大腸炎を悪化させる

学術的背景 潰瘍性大腸炎(Ulcerative Colitis, UC)は、大腸粘膜の反復性炎症と潰瘍形成を特徴とする慢性炎症性腸疾患です。現在、UCの治療は主に免疫抑制薬に依存しており、コルチコステロイド、免疫調節剤、生物学的製剤などが使用されています。しかし、これらの薬剤の免疫抑制作用により、患者は日和見感染症のリスクが高まります。その中でも、エプスタイン・バールウイルス(Epstein-Barr Virus, EBV)の感染がUCの臨床症状、治療反応、手術介入の必要性、およびリンパ腫リスクの増加と関連していることが研究で示されています。しかし、既存の研究は主にEBVとUCの疫学的および臨床的関連に焦点を当てており、EBVがどのように大腸炎を悪化させるかについてのメカニズムは不明です。 ...

腸管上皮由来のIL-34はマクロファージを再プログラムして消化管移植片対宿主病を軽減する

腸管上皮細胞由来のIL-34が移植片対宿主病(GVHD)を緩和する役割に関する学術報告 1. 学術的背景 移植片対宿主病(Graft-versus-Host Disease, GVHD)は、同種造血幹細胞移植(Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, allo-HSCT)後の重篤な合併症であり、特に消化管(gastrointestinal, GI)GVHDは、急性期の罹患率と死亡率の主要な決定要因です。GVHDの病態生理は、免疫系の複雑な相互作用に関与しており、適応免疫と自然免疫の両方が関わっています。制御性T細胞(Regulatory T Cells, Tregs)はGVHDによる炎症を抑制する主要な役割を果たしますが、免疫寛容...

膠芽腫におけるミクログリアとマクロファージ:景観と治療の方向性

膠芽腫におけるミクログリアとマクロファージ 学術的背景 膠芽腫(Glioblastoma, GBM)は中枢神経系で最も一般的な原発性悪性腫瘍であり、高度に浸潤性で致命的です。手術、化学療法、放射線療法などの標準的な治療手段の下でも、患者の生存期間は非常に限られており、中央生存期間は12〜16ヶ月、5年生存率はわずか6.8%です。近年、免疫療法は他の固形腫瘍で顕著な成功を収めていますが、膠芽腫では患者の生存率を大幅に改善することに成功していません。これは主に、膠芽腫の腫瘍微小環境(Tumor Microenvironment, TME)が「免疫的に冷たい」特性を持っているためです。つまり、免疫細胞の浸潤が少なく、腫瘍関連マクロファージ(Tumor-Associated Macrophages,...

代替mRNAポリデニル化はオートファジー経路を介してマクロファージの過剰活性化を調節する

NUDT21によるオートファジー経路を介したマクロファージの過剰活性化の調節 学術的背景 炎症反応は、病原体の排除や組織修復を促進する体の免疫防御の重要な要素です。しかし、この反応の調節不全は、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ(RA)、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)などの慢性炎症性疾患を引き起こす可能性があります。これらの疾患は、異常な免疫反応と持続的な炎症を特徴とし、重篤な生命を脅かす状態に発展する可能性があります。マクロファージの過剰活性化は、これらの炎症性疾患の重要な特徴であり、疾患の病態に大きく寄与しています。これらの条件下での機能不全のマクロファージは、炎症反応が亢進し、組織損傷、持続的な炎症、疾患の重症化を引き起こします。したがって、マクロファージの活性化を制御する複...

糖代謝性結膜黒色腫細胞が分泌する乳酸は、ゼブラフィッシュ異種移植においてマクロファージを引き寄せ、血管新生を促進する

学術的背景 結膜黒色腫(Conjunctival Melanoma, COM)は、まれではあるが潜在的に致命的な眼のがんであり、特に転移が起こると治療選択肢が非常に限られています。現在、原発性結膜黒色腫の治療手段は比較的有効ですが、転移が起こると患者の生存率は著しく低下し、大多数の患者の生存期間は10年未満です。そのため、結膜黒色腫がどのように原発部位から拡散して転移を形成するかを深く理解することは、新しい治療戦略を開発する上で極めて重要です。 これまでの研究では、原発性結膜黒色腫が血管内皮増殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)を発現し、腫瘍促進型のM2型マクロファージをリクルートする可能性が示されています。しかし、適切なモデルが不足して...

炎症小体の活性化が脈絡膜新生血管を悪化させる

炎症小体活性化が脈絡膜新生血管形成を悪化させる研究報告 学術的背景 加齢黄斑変性(AMD)は、特に高齢者において一般的な網膜疾患です。AMDは乾性と湿性の2種類に分類され、湿性AMDは脈絡膜新生血管(CNV)を特徴とし、異常な血管が脈絡膜や内網膜から外網膜に成長し、視力の深刻な低下を引き起こします。炎症小体(inflammasome)は、多タンパク質複合体であり、さまざまな炎症反応の調節に関与しており、近年の研究ではAMDの発症メカニズムにおいて重要な役割を果たすことが明らかになっています。しかし、CNVにおける炎症小体の具体的な役割はまだ明確ではなく、特にレーザー光凝固法によって誘導されるCNVモデルでは、研究結果に大きなばらつきがあります。したがって、本研究では、新しい実験モデルを導入し...