FAPI的摩尔给药剂量对小鼠肿瘤模型中靶向PET成像和放射治疗的影响

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摩尔剂量 靶向成像 小鼠模型 放射治疗 FAPI 癌症关联成纤维细胞 前临床研究

背景介绍

近年来，癌症的诊断和治疗领域取得了显著进展，尤其是基于分子成像和靶向放疗的技术。其中，成纤维细胞激活蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP）作为一种在肿瘤微环境中高度表达的生物标志物，引起了广泛关注。FAP主要表达于癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）中，而CAFs在肿瘤的生长、侵袭和转移中起着关键作用。因此，FAP成为肿瘤诊断和治疗的重要靶点。

然而，尽管FAP靶向的放射性配体（FAP Inhibitors, FAPIs）在临床前和临床研究中显示出巨大潜力，但在临床前研究中，肿瘤模型中的FAP表达水平相对较低，导致使用低摩尔活性的放射性标记FAPIs时，成像质量较差，容易出现饱和效应。此外，FAPI的摩尔剂量如何影响靶向PET成像和放疗的效果，目前尚不明确。因此，本研究旨在探讨FAPI摩尔剂量对FAP靶向PET成像和放疗的影响，以提高临床前研究的可靠性和可重复性。

论文来源

本论文由Luoxia Liu、Yifan Shi、Shujie He等作者共同完成，作者来自华中科技大学同济医学院附属同济医院核医学科和国家重大公共卫生事件医学中心。论文于2025年发表在European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging期刊上。

研究流程与结果

1. 放射性标记FAPI的制备与质量控制

研究首先对FAPI-04进行了放射性标记，使用了不同的放射性核素（如68Ga和177Lu）和螯合剂（如DOTAGA）。通过优化标记过程，研究团队采用了阴离子交换柱（QMA）吸附策略，以去除未标记的冷FAPI前体，从而提高放射性标记FAPI的表观摩尔活性（Apparent Molar Activity, AM）。实验结果表明，使用QMA吸附后，冷FAPI前体的紫外吸收峰显著减少，而放射性标记FAPI的放射性峰仅略有下降，表明QMA吸附策略有效提高了FAPI的表观摩尔活性。

2. 细胞结合实验

为了验证FAPI-04与FAP的特异性结合，研究团队进行了细胞结合实验。实验使用了4T1和U87MG细胞系，结果显示4T1细胞不表达FAP，而U87MG细胞则表现出显著的FAP表达。通过细胞结合实验，研究团队确认了[68Ga]Ga-FAPI-04与FAP的特异性结合，并进一步验证了4T1细胞衍生的肿瘤模型在肿瘤发生过程中主要表达小鼠FAP（muFAP），且muFAP主要定位于CAFs。

3. PET/CT成像与生物分布研究

研究团队对4T1肿瘤模型小鼠进行了[68Ga]Ga-FAPI-04 PET/CT成像，并分析了不同摩尔剂量FAPI-04对肿瘤和器官摄取的影响。结果显示，随着FAPI-04摩尔剂量的增加，肿瘤、关节和脊椎的摄取逐渐减少，表现出梯度阻断效应。通过Sigmoidal曲线拟合，研究团队发现肿瘤、关节和脊椎的摄取与FAPI-04摩尔剂量之间存在显著相关性。此外，生物分布研究显示，低摩尔剂量的FAPI-04在肿瘤和骨关节系统中表现出较高的摄取，而高摩尔剂量则导致肿瘤摄取的显著下降。

4. 靶向放疗实验

研究团队还评估了[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2在不同摩尔剂量下的治疗效果。实验结果表明，尽管高摩尔剂量和低摩尔剂量的[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2均能抑制4T1肿瘤的生长，但低摩尔剂量的治疗效果更为显著。生物分布和放射自显影结果进一步证实，低摩尔剂量的[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2在肿瘤中的积累更高，从而增强了放疗效果。

5. 不同肿瘤模型的PET成像

研究团队还对Huh7、Hepa1-6、PC3和MC38等多种肿瘤模型进行了[68Ga]Ga-FAPI-04 PET成像，结果显示这些肿瘤模型均表现出显著的肿瘤和骨关节摄取，进一步验证了FAPI PET成像在不同肿瘤模型中的可重复性和可靠性。

结论与意义

本研究表明，FAPI的摩尔剂量对FAP靶向PET成像和放疗具有显著影响。低摩尔剂量的FAPI能够提高肿瘤摄取的特定性，从而增强成像和放疗的效果。研究还强调了在临床前研究中，精确控制放射性标记FAPI的摩尔剂量对于提高实验的可靠性和可重复性的重要性。此外，研究团队开发的QMA吸附策略为放射性标记FAPI的制备提供了新的方法，有望在未来的临床前和临床研究中得到广泛应用。

研究亮点

  1. 首次系统研究FAPI摩尔剂量对FAP靶向成像和放疗的影响：本研究首次在临床前模型中系统探讨了FAPI摩尔剂量对PET成像和放疗效果的影响，填补了这一领域的研究空白。
  2. QMA吸附策略提高FAPI表观摩尔活性：研究团队开发的QMA吸附策略有效提高了放射性标记FAPI的表观摩尔活性，为放射性药物的制备提供了新的思路。
  3. 多肿瘤模型验证FAPI PET成像的可靠性：研究在多种肿瘤模型中验证了FAPI PET成像的可重复性和可靠性，为FAPI在肿瘤诊断和治疗中的应用提供了有力支持。

其他有价值的信息

研究还发现，FAP在骨关节系统中的生理表达较高，这可能是小鼠模型中FAPI PET成像中骨关节摄取较高的原因。这一发现提示，在小鼠模型中评估FAPI PET成像时，应考虑FAP的生理表达差异。此外，研究团队还通过单细胞RNA测序数据库验证了FAP在骨髓间充质细胞中的高表达，进一步揭示了FAP在骨关节系统中的生理功能。

本研究为FAP靶向PET成像和放疗的临床前研究提供了重要的理论依据和实践指导，具有重要的科学价值和应用前景。