钙通道阻断剂Nimodipine对人类脊髓反射通路的影响

学术背景

运动控制是神经系统的重要功能之一，而脊髓反射通路在这一过程中扮演了关键角色。在动物研究中，电压敏感钙通道（voltage-sensitive calcium channels, VSCCs）被认为是调节运动神经元和中间神经元兴奋性的重要因素。然而，这些通道在人类运动控制中的作用尚未完全明确，尤其是其在治疗痉挛（spasticity）中的潜力。痉挛是一种常见的神经功能障碍，通常与脊髓损伤、脑卒中和多发性硬化等疾病相关。目前，常用的抗痉挛药物如巴氯芬（baclofen）虽然有效，但其副作用和长期效果限制了其应用。

因此，本研究的目标是探讨钙通道阻断剂Nimodipine对人类脊髓反射通路的急性影响，并通过与巴氯芬的对比，评估其作为未来抗痉挛治疗的潜力。Nimodipine是一种已被FDA和EMA批准的L型钙通道（LTCCs）阻断剂，具有良好的药代动力学特性和较少的副作用。通过研究Nimodipine对H反射、牵张反射和皮肤反射的影响，本研究旨在揭示其在脊髓水平的作用机制，并为未来的临床治疗提供依据。

论文来源

本论文由来自丹麦哥本哈根大学神经科学系的Eva Rudjord Therkildsen、Jens Bo Nielsen和Jakob Lorentzen共同完成。其中，Jens Bo Nielsen还隶属于Elsass Foundation，而Jakob Lorentzen则来自哥本哈根大学医院儿科部。研究论文于2025年12月20日首次发表在《Journal of Neurophysiology》上，DOI为10.1152/jn.00585.2024。

研究流程

本研究采用双盲交叉设计，共招募了19名健康受试者（平均年龄32岁，8名男性，11名女性）。研究对象在两天内分别接受Nimodipine（60毫克片剂）和巴氯芬（25毫克片剂）的干预，并在干预前和干预后的30分钟、60分钟、90分钟进行脊髓反射的测量。反射测量包括比目鱼肌（soleus）的牵张反射、H反射以及胫骨前肌（tibialis anterior）的皮肤反射。

具体实验步骤：

1. H反射测量：通过电刺激腘窝中的胫神经，诱发比目鱼肌的H反射和M波（直接运动反应）。H反射的最大值与M波的最大值的比值（Hmax/Mmax ratio）被用来评估脊髓反射的兴奋性。

2. 牵张反射测量：通过计算机控制的脚板，快速拉伸踝关节的跖屈肌（比目鱼肌），记录牵张反射的肌电反应。牵张反射分为在休息状态下和在预收缩状态下的反射成分（M1、M2、M3）进行分析。

3. 皮肤反射测量：通过电刺激腓肠神经，记录胫骨前肌在预收缩状态下的皮肤反射。典型的皮肤反射包括早期抑制和随后的易化反应。

在数据分析中，研究者使用了一元重复测量方差分析（one-way repeated-measures ANOVA）来评估干预前后的变化，并对数据进行Geisser-Greenhouse校正以应对球形假设的违反。

主要结果

1. H反射的变化：Nimodipine显著降低了Hmax/Mmax比值（p < 0.0001），平均降幅为12.5%到15.5%。巴氯芬也显示出类似但较弱的效果（p = 0.024），平均降幅为7.92%到11.7%。M波的幅度在两种干预下均未发生显著变化，表明Nimodipine的作用主要发生在脊髓水平而非外周神经。

2. 牵张反射的变化：Nimodipine显著降低了休息状态下比目鱼肌的牵张反射（p = 0.0073），但在预收缩状态下，牵张反射未发生显著变化。巴氯芬对牵张反射的影响则未达到统计学显著水平（p = 0.083）。

3. 皮肤反射的变化：Nimodipine显示出口服后早期抑制和后续易化反应减少的趋势，但未达到统计学显著水平（p = 0.050和p = 0.065）。巴氯芬对皮肤反射的影响也表现出类似的趋势。

结论与意义

本研究表明，Nimodipine在健康个体中显著降低了H反射和休息状态下的牵张反射，但对预收缩状态下的牵张反射无显著影响。这一结果提示，Nimodipine可能通过抑制脊髓内中间神经元或运动神经元的持续内向电流（persistent inward currents, PICs）来降低脊髓反射的兴奋性。然而，预收缩状态下的反射不受影响，表明自主运动可以抵消Nimodipine的抑制作用。

与巴氯芬相比，Nimodipine在降低脊髓反射兴奋性方面表现出更强的效果，尤其是在H反射和牵张反射方面。这一发现为Nimodipine作为未来抗痉挛治疗的潜力提供了初步证据。此外，Nimodipine的安全性较高，研究中未报告严重的副作用。

研究亮点

1. 新颖的研究方法：本研究首次在健康人类中系统评估了Nimodipine对多种脊髓反射通路的影响，并与巴氯芬进行了对照，提供了Nimodipine作为抗痉挛治疗潜力的初步证据。

2. 钙通道阻断剂的作用机制：通过揭示Nimodipine对脊髓反射的抑制作用，本研究为理解钙通道在人类运动控制中的作用提供了新的视角。

3. 临床应用潜力：Nimodipine的安全性及其对脊髓反射的显著抑制效果，为其在痉挛治疗中的应用提供了理论基础。

其他有价值的信息

研究者还指出了研究的局限性，例如未包括安慰剂对照组，且健康个体的反射变化可能不同于痉挛患者。未来的研究需要进一步探索Nimodipine在痉挛患者中的效果，并结合更精确的生理学测量方法（如脊髓电生理记录）来验证其作用机制。

本研究不仅为Nimodipine作为抗痉挛治疗提供了科学依据，还为理解钙通道在人类脊髓反射中的调节作用开辟了新的研究方向。