阿尔茨海默病海马体空间转录组图谱

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阿尔茨海默病 海马体 单细胞转录组 微环境 诊断标志物

阿尔茨海默病海马体空间转录组图谱 阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是最常见的痴呆症类型，其特征是大脑中淀粉样蛋白（Amyloid-beta, Aβ）斑块和神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFTs）的积累，导致大脑功能的逐步退化。尽管Aβ斑块和NFTs长期以来被认为是AD病理的标志物，但针对这些病理蛋白的治疗策略效果有限，且常伴随严重副作用。因此，深入理解AD在分子和细胞水平上的病理机制，对于开发疾病修饰疗法至关重要。

海马体是大脑中与记忆、导航和认知密切相关的区域，尤其在AD早期阶段易受损害。然而，关于海马体在AD中的分子和细胞变化的研究主要依赖于小鼠模型，人类海马体的空间转录组图谱尚未被系统绘制。为此，本研究旨在通过空间转录组测序（Spatial Transcriptomics）和单细胞核RNA测序（Single-nucleus RNA Sequencing, snRNA-seq）技术，构建人类AD海马体的空间转录组图谱，揭示AD相关的细胞和功能变化、Aβ微环境以及空间病理学特征。

论文来源

本论文由Pan Wang、Lei Han、Lifang Wang等来自浙江大学、BGI Research、腾讯AI实验室等多个机构的研究人员共同完成，并于2025年7月9日发表在《Neuron》期刊上。论文标题为“Molecular Pathways and Diagnosis in Spatially Resolved Alzheimer’s Hippocampal Atlas”。

研究流程与结果

1. 样本收集与实验设计

研究团队从中国国家人类脑库（National Human Brain Bank for Health and Disease）获取了16例死后海马体样本，其中8例来自中度至重度AD患者（Braak III-V期，Aβ斑块丰富），8例为年龄和性别匹配的无痴呆或海马体病理的对照组。所有样本均经过严格的神经病理学诊断，确保其符合研究标准。

2. 空间转录组测序与单细胞核RNA测序

研究团队使用空间增强分辨率组学测序（Stereo-seq）和单细胞核RNA测序技术，对海马体样本进行空间转录组分析。通过Stereo-seq技术，研究人员能够以单细胞分辨率绘制海马体不同亚区的基因表达图谱。同时，snRNA-seq技术用于分析海马体细胞的基因表达和细胞组成变化。

3. 数据整合与分析

通过整合Stereo-seq和snRNA-seq数据，研究团队构建了AD和对照组海马体的空间转录组图谱，并识别了AD相关的差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs）。研究结果显示，AD海马体中存在广泛的基因表达变化，尤其是在代谢、氧化磷酸化和免疫调节等方面。

4. 细胞分布与功能变化

研究发现，AD海马体中微胶质细胞（Microglia）和星形胶质细胞（Astrocytes）的分布和功能发生了显著变化。微胶质细胞和星形胶质细胞在Aβ斑块周围呈现出“核心-壳层”结构，微胶质细胞主要聚集在斑块核心，而星形胶质细胞则分布在斑块外围。此外，研究还发现AD海马体中神经元数量减少，尤其是CA1区域的神经元，而CA4区域的神经元则表现出较强的抗AD能力。

5. 血浆外泌体（Extracellular Vesicles, EVs）的诊断潜力

研究团队进一步分析了AD患者血浆中的脑源性外泌体，发现携带胆囊收缩素（Cholecystokinin, CCK）和外周髓鞘蛋白2（Peripheral Myelin Protein 2, PMP2）的外泌体显著减少。这些外泌体在AD诊断中具有潜在的应用价值，能够有效区分AD患者和健康对照组。

结论与意义

本研究通过构建人类AD海马体的空间转录组图谱，揭示了AD相关的细胞和分子变化，特别是Aβ斑块周围的微环境和细胞分布模式。研究还发现，血浆中携带CCK和PMP2的外泌体在AD诊断中具有重要潜力，为AD的早期诊断提供了新的生物标志物。

研究亮点

  1. 单细胞分辨率的空间转录组图谱：本研究首次以单细胞分辨率绘制了人类AD海马体的空间转录组图谱，揭示了AD相关的细胞和分子变化。
  2. Aβ斑块的微环境分析：研究发现微胶质细胞和星形胶质细胞在Aβ斑块周围呈现出特定的分布模式，为理解AD病理机制提供了新的视角。
  3. 血浆外泌体的诊断潜力：研究首次发现血浆中携带CCK和PMP2的外泌体在AD诊断中的应用价值，为AD的早期诊断提供了新的工具。

其他有价值的信息

研究团队还开发了一种基于纳米流式细胞术（Nanoflow Cytometry）的快速检测方法，能够高效检测血浆中的外泌体，为AD的临床诊断提供了便捷的技术支持。此外，研究团队还创建了一个交互式网站（https://db.cngb.org/stomics/hhsta/），供研究人员下载和分析研究数据。

总结

本研究通过构建人类AD海马体的空间转录组图谱，深入揭示了AD相关的细胞和分子变化，为理解AD病理机制和开发新的诊断方法提供了重要依据。研究结果不仅具有重要的科学价值，还为AD的早期诊断和治疗提供了新的思路和工具。