记忆巩固的时间窗口——cAMP振荡揭示NREM睡眠中的关键机制

2025-05-02 Fri
学术背景睡眠在记忆形成中扮演着至关重要的角色，尤其是非快速眼动睡眠（NREM sleep）被认为是记忆巩固的关键阶段。然而，记忆巩固的具体机制，尤其是细胞内信号分子如何与神经活动协调，仍然是一个未解之谜。其中，环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）作为细胞内第二信使，在学习和记忆中发挥了重要作用。尽管cAMP信号通路在记忆形成中的重要性已被广泛研究，但其在睡眠期间的实时动态变化及其与神经活动的协调关系仍不清楚。
为了解决这一问题，研究者们探索了cAMP在睡眠期间的动态变化，特别是其在NREM睡眠中的振荡模式，并试图揭示这些振荡如何影响海马体（hippocampus）与皮层（cortex）之间的相互作用，进而促进记忆的巩固。这一研究不仅填补了cAMP信号在睡眠中动态变化的空白，还为理解记忆巩固的机制提供了新的视角。
论文来源该研究由Ziru Deng、Xiang Fei、Siyu Zhang和Min Xu等人完成，研究团队来自中国科学院神经科学研究所、上海交通大学医学院松江医院和松江研究院等多个机构。论文于2025年6月18日发表在Neuron期刊上，题为《A Time Window for Memory Consolidation during NREM Sleep Revealed by cAMP Oscillation》。
研究流程与结果1. cAMP信号在学习期间的动态变化研究首先通过光纤光度法（fiber photometry）测量了小鼠海马体中的cAMP信号。研究者使用了高灵敏度的绿色荧光cAMP传感器（GFLAMP），并结合基因编码的钙离子指示剂（GCaMP）同时监测神经活动。实验对象为小鼠，通过空间探索任务（spatial exploration task）和听觉恐惧条件反射（auditory fear conditioning, AFC）任务，研究cAMP信号与神经活动的关系。
结果显示，小鼠在探索物体时，cAMP信号和钙离子信号均显著增加，且两者呈正相关。这表明cAMP信号与神经活动在学习过程中密切相关。此外，在听觉恐惧条件反射任务中，足部电击（footshock）也引发了cAMP信号的快速上升，进一步证实了cAMP在记忆形成中的关键作用。
2. cAMP信号在睡眠-觉醒周期中的动态变化接下来，研究者分析了cAMP信号在不同睡眠阶段的变化。通过多导睡眠图（polysomnography）记录小鼠的脑电图（EEG）和肌电图（EMG），并结合光纤光度法测量cAMP信号，研究cAMP在NREM睡眠、REM睡眠和觉醒状态下的动态变化。
结果显示，cAMP信号在NREM睡眠期间表现出明显的超慢振荡（infra-slow oscillation, ISO），周期约为60秒。这种振荡与海马体和皮层的神经活动同步，且在NREM睡眠期间cAMP信号与钙离子信号呈负相关。此外，cAMP信号在REM睡眠期间达到最低水平，而在觉醒期间则与钙离子信号呈正相关。这些结果表明，cAMP信号在不同睡眠阶段表现出不同的动态模式。
3. cAMP振荡在记忆巩固中的作用为了进一步探究cAMP振荡在记忆巩固中的作用，研究者设计了一项闭环光遗传学实验。在实验中，小鼠首先接受空间记忆任务训练，随后在训练后的3小时睡眠期间，研究者通过光遗传学方法选择性抑制海马体CA1区在cAMP振荡峰值期的活动。
结果显示，抑制cAMP峰值期的海马体活动显著损害了小鼠的空间记忆表现，而在cAMP振荡谷值期进行抑制则对记忆无明显影响。这表明，海马体在cAMP振荡峰值期的活动对记忆巩固至关重要。此外，研究者还发现，cAMP峰值期海马体与皮层的功能连接增强，进一步支持了cAMP振荡在记忆巩固中的作用。
4. 去甲肾上腺素信号调控cAMP振荡最后，研究者探讨了去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）信号在cAMP振荡中的作用。通过同时测量cAMP和NE信号，研究者发现NE信号在NREM睡眠期间与cAMP信号高度相关，且NE信号的峰值先于cAMP信号约6秒。进一步的药理学实验表明，阻断β1肾上腺素受体显著降低了cAMP振荡的幅度，但不影响其节律。这表明NE信号通过β1受体调控cAMP振荡的幅度，进而影响记忆巩固。
结论与意义该研究揭示了cAMP信号在NREM睡眠中的超慢振荡模式，并证明这种振荡与海马体和皮层的神经活动同步，形成了一个记忆巩固的关键时间窗口。研究还发现，去甲肾上腺素信号通过β1受体调控cAMP振荡的幅度，进而影响记忆巩固。这些发现为理解记忆巩固的机制提供了新的视角，并为未来开发针对记忆障碍的治疗策略提供了潜在靶点。
研究亮点cAMP信号在NREM睡眠中的超慢振荡：研究首次揭示了cAMP信号在NREM睡眠中的超慢振荡模式，填补了cAMP信号在睡眠中动态变化的空白。
闭环光遗传学实验：通过闭环光遗传学方法，研究证明了海马体在cAMP振荡峰值期的活动对记忆巩固至关重要。
去甲肾上腺素信号的作用：研究发现去甲肾上腺素信号通过β1受体调控cAMP振荡的幅度，为理解记忆巩固的神经调控机制提供了新的视角。
其他有价值的信息该研究还发现，cAMP振荡与海马体波纹（ripples）和皮层纺锤波（spindles）等记忆相关的电生理事件密切相关。这些发现进一步支持了cAMP振荡在记忆巩固中的重要作用，并为未来研究记忆巩固的神经机制提供了新的方向。
这篇研究通过创新的实验设计和深入的数据分析，揭示了cAMP信号在NREM睡眠中的动态变化及其在记忆巩固中的关键作用。这些发现不仅深化了我们对记忆形成机制的理解，还为未来开发针对记忆障碍的治疗策略提供了新的思路。