La désialylation déclenchée par les facteurs de croissance contrôle l'endocytose entraînée par les glycolipides-lectines

En biologie cellulaire, la glycosylation des glycoprotéines de surface cellulaire joue un rôle crucial dans des processus tels que la signalisation cellulaire, l’adhésion et la migration des cellules. Cependant, la manière dont les modifications dynamiques de la glycosylation régulent le transport intracellulaire et les fonctions, en particulier l’internalisation des récepteurs de surface via l’endocytose, reste un mystère non entièrement élucidé. Le facteur de croissance épidermique (EGF) est un facteur de croissance important qui, en se liant au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), déclenche une série d’événements de signalisation intracellulaire, influençant la prolifération, la migration et la survie des cellules. Cependant, la question de savoir si et comment l’EGF régule l’endocytose en modulant la glycosylation des glycoprotéines de surface cellulaire n’a pas été suffisamment étudiée.

Cette étude vise à explorer si l’EGF déclenche l’endocytose en régulant la désialylation des glycoprotéines de surface cellulaire et à révéler les mécanismes moléculaires sous-jacents. La désialylation est le processus d’élimination de l’acide sialique (sialic acid) des chaînes glycanniques des glycoprotéines. La présence d’acide sialique affecte généralement la liaison des glycoprotéines aux lectines, telles que la galectine-3 (Gal3). Gal3 est une lectine largement présente à la surface des cellules, capable de déclencher l’endocytose indépendante de la clathrine (clathrin-independent) en reconnaissant les glycoprotéines désialylées. Cette étude révèle non seulement comment l’EGF régule l’endocytose via la désialylation, mais propose également un nouveau mécanisme de régulation appelé le “glycoswitch de désialylation” (de-sialylation glycoswitch), offrant une nouvelle perspective sur la régulation dynamique des modifications de glycosylation à la surface des cellules.

Source de l’article

Cet article est le fruit d’une collaboration entre plusieurs auteurs, dont Ewan Macdonald, Alison Forrester, Cesar A. Valades-Cruz, et bien d’autres, issus de diverses institutions de recherche, notamment l’Institut Curie en France, l’Université de Copenhague au Danemark et les National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis. L’article a été publié en mars 2025 dans la revue Nature Cell Biology, sous le titre “Growth factor-triggered de-sialylation controls glycolipid-lectin-driven endocytosis”.

Démarche et résultats de la recherche

1. L’EGF déclenche la désialylation des glycoprotéines de surface cellulaire

L’étude commence par vérifier expérimentalement si l’EGF peut déclencher la désialylation des glycoprotéines de surface cellulaire. Les chercheurs ont utilisé la lignée cellulaire de cancer du sein MDA-MB-231 et ont observé que la liaison de Gal3 à la surface cellulaire augmentait significativement après stimulation par l’EGF. Ce phénomène a été validé dans plusieurs lignées cellulaires, y compris les cellules de carcinome épidermoïde de la langue et les fibroblastes embryonnaires de souris. En utilisant le DANA (un inhibiteur des sialidases), les chercheurs ont découvert que la liaison de Gal3 induite par l’EGF dépend de l’activité des sialidases, indiquant que l’EGF régule la liaison de Gal3 via la désialylation.

2. Mécanisme moléculaire de la désialylation

Pour révéler comment l’EGF déclenche la désialylation, les chercheurs ont utilisé le criblage par siRNA et l’édition génique CRISPR, découvrant que les sialidases Neu1 et Neu3 jouent un rôle clé dans ce processus. Neu1 et Neu3 sont deux sialidases situées sur la membrane cellulaire, dont l’activité est renforcée en milieu acide. Des expériences supplémentaires ont montré que l’EGF active l’échangeur Na+/H+ NHE1, provoquant une acidification de l’environnement extracellulaire, ce qui active Neu1 et Neu3 et déclenche la désialylation. Cette découverte révèle le lien moléculaire entre la signalisation de l’EGF et la désialylation.

3. La désialylation déclenche l’endocytose

Ensuite, les chercheurs ont exploré si la désialylation déclenche l’endocytose. En utilisant des anticorps anti-intégrine α3β1 marqués par fluorescence, ils ont observé que l’EGF augmentait significativement l’endocytose de l’intégrine α3β1, un processus dépendant de la liaison de Gal3. En inhibant Gal3, NHE1 ou l’activité des sialidases, l’endocytose induite par l’EGF était significativement réduite, indiquant que la désialylation déclenche l’endocytose via Gal3.

4. Relation entre la désialylation et la migration cellulaire

Enfin, les chercheurs ont exploré le rôle de la désialylation dans la migration cellulaire. En utilisant des matrices dérivées de cellules et des tests d’invasion inversés, ils ont découvert que l’EGF favorisait significativement la migration des cellules MDA-MB-231, un effet dépendant de l’activité de Gal3 et des sialidases. Cela suggère que la désialylation régule non seulement l’endocytose, mais joue également un rôle important dans la migration cellulaire.

Conclusion et signification

Cette étude propose un nouveau mécanisme de régulation, le “glycoswitch de désialylation”, révélant comment l’EGF régule l’endocytose et les fonctions des glycoprotéines de surface via la désialylation. Cette découverte approfondit notre compréhension de la régulation dynamique des modifications de glycosylation à la surface des cellules et fournit un nouveau mécanisme moléculaire pour la migration et l’invasion des cellules tumorales. De plus, cette étude offre une base théorique pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant le processus de désialylation, en particulier dans le domaine du traitement du cancer.

Points forts de la recherche

1. Nouveau mécanisme de régulation : Cette étude propose pour la première fois le concept de “glycoswitch de désialylation”, révélant le mécanisme moléculaire par lequel l’EGF régule l’endocytose via la désialylation.
2. Validation expérimentale à plusieurs niveaux : En utilisant le criblage par siRNA, l’édition génique CRISPR, le marquage fluorescent et la microscopie électronique, les chercheurs ont validé de manière exhaustive le rôle de la désialylation dans l’endocytose et la migration cellulaire à des niveaux moléculaires, cellulaires et globaux.
3. Applications cliniques potentielles : Cette étude fournit un nouveau mécanisme moléculaire pour la migration et l’invasion des cellules tumorales, offrant une base théorique pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant le processus de désialylation.

Autres informations utiles

Les découvertes de cette étude ne s’appliquent pas seulement à la signalisation de l’EGF, mais pourraient également concerner d’autres facteurs de croissance et voies de signalisation. Par exemple, le facteur de nécrose tumorale (TNF) peut également déclencher l’endocytose via un mécanisme similaire, suggérant que le “glycoswitch de désialylation” pourrait être un mécanisme de régulation largement répandu. De plus, cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour comprendre le rôle des modifications de glycosylation à la surface des cellules dans des processus tels que la régulation immunitaire et la signalisation neuronale.