Découverte des grandes vésicules extracellulaires Blebbisomes et étude de leur fonction

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Contexte académique

Les vésicules extracellulaires (Extracellular Vesicles, EVs) sont des médiateurs essentiels de la communication intercellulaire, transportant des protéines, des lipides et des informations génétiques, et participant à divers processus physiologiques et pathologiques. Cependant, la compréhension actuelle des EVs reste incomplète, en particulier en ce qui concerne les EVs de très grande taille. Pour combler cette lacune, les chercheurs ont exploré un nouveau type d’EVs de grande taille appelé Blebbisomes. Les Blebbisomes présentent un comportement unique de “blebbing” (formation de bulles membranaires) et contiennent divers organites fonctionnels, tels que des mitochondries et des endosomes multivésiculaires, mais manquent d’un noyau distinct. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives dans l’étude de la communication intercellulaire, en particulier dans les domaines de l’évasion immunitaire du cancer et de la communication cellulaire autonome.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Dennis K. Jeppesen, Zachary C. Sanchez et leur équipe du Vanderbilt University Medical Center et de la Vanderbilt University School of Medicine. L’article a été publié en mars 2025 dans la revue Nature Cell Biology, sous le titre “Blebbisomes are large, organelle-rich extracellular vesicles with cell-like properties”, avec le DOI 10.1038/s41556-025-01621-0.

Processus et résultats de la recherche

1. Découverte et caractérisation des Blebbisomes

En étudiant les vésicules libérées par les cellules cancéreuses, les chercheurs ont observé des EVs de très grande taille, atteignant jusqu’à 20 micromètres de diamètre, qui présentaient un comportement continu de “blebbing”. Ils les ont donc nommées Blebbisomes. En utilisant la microscopie à contraste interférentiel différentiel (DIC) et la microscopie électronique à balayage (SEM), les chercheurs ont découvert que le mécanisme de formation des Blebbisomes diffère de celui de la libération traditionnelle des vésicules : ils se séparent de la cellule par un événement de rétraction cellulaire plutôt que par une libération directe de vésicules. De plus, les Blebbisomes contiennent des mitochondries fonctionnelles capables de produire de l’ATP, soutenant ainsi leur activité continue de “blebbing”.

Résultats clés :
- Le diamètre moyen des Blebbisomes est de 10 micromètres, pouvant atteindre 20 micromètres.
- La microscopie fluorescente et la microscopie à super-résolution (iSIM) ont confirmé la présence de mitochondries fonctionnelles dans les Blebbisomes.
- Les expériences montrent que les Blebbisomes se forment via un mécanisme de contraction dépendant de la myosine IIb non musculaire.

2. Analyse protéomique des Blebbisomes

Pour approfondir la composition des Blebbisomes, les chercheurs les ont purifiés par une technique de séparation par gradient de densité à haute résolution et ont effectué une analyse protéomique. Les résultats ont révélé que les Blebbisomes contiennent une grande quantité de protéines associées aux mitochondries, au réticulum endoplasmique, à l’appareil de Golgi et aux ribosomes, mais présentent une faible teneur en protéines de la membrane nucléaire par rapport aux cellules. De plus, des protéines associées à l’évasion immunitaire, telles que CD47 et CD73, ont été détectées dans les Blebbisomes.

Résultats clés :
- La composition protéique des Blebbisomes est similaire à celle des cellules, mais ils manquent de protéines de la membrane nucléaire.
- Les Blebbisomes contiennent diverses protéines associées aux organites, telles que VDAC2 (mitochondries), Calreticulin (réticulum endoplasmique) et la protéine TGN2 (appareil de Golgi).
- L’analyse par immunoblot a révélé la présence de protéines liées à l’évasion immunitaire, comme CD47 et CD73, dans les Blebbisomes.

3. Différences entre les Blebbisomes et d’autres EVs de grande taille

Les chercheurs ont comparé les Blebbisomes à un autre type d’EVs de grande taille, les Large Oncosomes. Les résultats ont montré que les Large Oncosomes ne présentent pas de comportement de “blebbing” et que leurs mitochondries sont dysfonctionnelles. De plus, les Blebbisomes contiennent davantage de protéines associées au réticulum endoplasmique et à l’appareil de Golgi que les Large Oncosomes.

Résultats clés :
- Les Large Oncosomes ne présentent pas de comportement de “blebbing” et leurs mitochondries sont dysfonctionnelles.
- Les Blebbisomes contiennent plus de protéines associées au réticulum endoplasmique et à l’appareil de Golgi.

4. Composition en organites des Blebbisomes

Grâce à la microscopie électronique à transmission (TEM) et à la technique d’immunofluorescence, les chercheurs ont découvert que les Blebbisomes contiennent divers organites, notamment des mitochondries, du réticulum endoplasmique, de l’appareil de Golgi, des lysosomes, des endosomes multivésiculaires et des autophagosomes. De plus, les Blebbisomes contiennent de l’ARN, ce qui suggère qu’ils possèdent des fonctions cellulaires indépendantes.

Résultats clés :
- Les images TEM montrent que les Blebbisomes contiennent des mitochondries, du réticulum endoplasmique, de l’appareil de Golgi, des lysosomes et des endosomes multivésiculaires.
- L’hybridation fluorescente in situ (FISH) a confirmé la présence d’ARN dans les Blebbisomes.

5. Fonction d’absorption et de sécrétion des Blebbisomes

Les chercheurs ont découvert que les Blebbisomes sont capables d’absorber d’autres EVs et de sécréter des exosomes et des microvésicules. Grâce à des expériences de marquage fluorescent, ils ont observé que les Blebbisomes contiennent des EVs absorbés, et l’analyse par immunoblot a confirmé que les Blebbisomes peuvent sécréter des exosomes et des microvésicules.

Résultats clés :
- Les Blebbisomes peuvent absorber d’autres EVs et sécréter des exosomes et des microvésicules.
- L’analyse par immunoblot a montré que les EVs sécrétés par les Blebbisomes contiennent Syntenin-1 (marqueur d’exosomes) et Annexine A1 (marqueur de microvésicules).

6. Présence in vivo des Blebbisomes et protéines de point de contrôle immunitaire

Les chercheurs ont observé la libération de Blebbisomes dans des matrices de collagène tridimensionnelles et des embryons de poisson zèbre, et ont également isolé des Blebbisomes dans la moelle osseuse de souris. De plus, l’étude a révélé que les Blebbisomes dérivés de cellules cancéreuses contiennent diverses protéines de point de contrôle immunitaire, telles que PD-L1, PD-L2, B7-H3, VISTA et HLA-E, qui pourraient jouer un rôle dans l’évasion immunitaire du cancer.

Résultats clés :
- Les Blebbisomes ont été observés dans des matrices de collagène tridimensionnelles et des embryons de poisson zèbre.
- Les Blebbisomes dérivés de cellules cancéreuses contiennent des protéines de point de contrôle immunitaire, telles que PD-L1, PD-L2, B7-H3, VISTA et HLA-E.

Conclusion et signification

Les Blebbisomes sont un nouveau type d’EVs de très grande taille, présentant un comportement unique de “blebbing” et contenant divers organites fonctionnels. Ils sont non seulement capables d’absorber d’autres EVs, mais aussi de sécréter des exosomes et des microvésicules, ce qui suggère un rôle important dans la communication intercellulaire. De plus, les Blebbisomes contiennent plusieurs protéines de point de contrôle immunitaire, ce qui pourrait jouer un rôle clé dans l’évasion immunitaire du cancer. Cette découverte offre de nouvelles perspectives pour l’étude de la communication intercellulaire et de l’immunothérapie du cancer.

Points forts de la recherche

  1. Découverte d’un nouveau type d’EVs : Les Blebbisomes sont les plus grands EVs découverts à ce jour, présentant un comportement unique de “blebbing”.
  2. Organites fonctionnels : Les Blebbisomes contiennent des mitochondries fonctionnelles, du réticulum endoplasmique, de l’appareil de Golgi et d’autres organites.
  3. Fonction d’absorption et de sécrétion : Les Blebbisomes peuvent absorber d’autres EVs et sécréter des exosomes et des microvésicules.
  4. Protéines de point de contrôle immunitaire : Les Blebbisomes dérivés de cellules cancéreuses contiennent plusieurs protéines de point de contrôle immunitaire, ce qui pourrait jouer un rôle important dans l’évasion immunitaire du cancer.

Autres informations pertinentes

Les chercheurs ont également découvert que les Blebbisomes se forment via un mécanisme de contraction dépendant de la myosine IIb non musculaire, et que leur formation est indépendante du complexe ESCRT (Endosomal Sorting Complex Required for Transport). Cette découverte fournit de nouvelles perspectives sur le mécanisme de biogenèse des Blebbisomes.