Le fumarate généré par ADSL se lie et inhibe STING pour favoriser l'évasion immunitaire des tumeurs

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évasion immunitaire des tumeurs inhibition de STING ADSL fumarate cancer du sein

Contexte de la recherche

Dans le microenvironnement tumoral, les tumeurs hautement agressives échappent au système immunitaire en inhibant la voie de signalisation cGAS-STING. La voie cGAS-STING est un mécanisme clé par lequel les cellules détectent l’ADN double brin cytoplasmique et déclenchent une réponse immunitaire. La cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) catalyse la production de cGAMP après avoir lié l’ADN. Le cGAMP se lie ensuite à STING (stimulator of interferon genes), activant les protéines en aval TBK1 et IRF3, ce qui induit finalement l’expression de l’interféron de type I (IFN) et déclenche une réponse immunitaire antitumorale. Cependant, les mécanismes par lesquels les cellules tumorales inhibent l’activation de STING restent mal compris. Cette étude vise à révéler comment les cellules tumorales, dans des conditions d’hypoxie, inhibent la voie STING via la production de fumarate par l’ADSL (adenylosuccinate lyase), favorisant ainsi l’évasion immunitaire tumorale.

Origine de la recherche

Cette étude a été réalisée par Yuran Duan, Zhiqiang Hu et leur équipe de l’Université du Zhejiang, entre autres institutions. L’article a été publié en avril 2025 dans la revue Nature Cell Biology sous le titre “ADSL-generated fumarate binds and inhibits STING to promote tumour immune evasion”.

Processus et résultats de la recherche

1. Inhibition de l’activation de STING par l’ADSL en conditions hypoxiques

L’étude a d’abord révélé que l’hypoxie active fortement la voie STING dans les cellules épithéliales mammaires normales, mais pas dans les cellules cancéreuses du sein. Par des analyses de spectrométrie de masse et des expériences de co-immunoprécipitation, les chercheurs ont découvert que l’ADSL est surexprimée dans les cellules cancéreuses du sein et se lie à STING en conditions hypoxiques. Des expériences supplémentaires ont montré que l’ADSL inhibe la liaison du cGAMP à STING via la production de fumarate, empêchant ainsi l’activation de STING.

2. Phosphorylation de l’ADSL et son interaction avec STING

L’étude a montré que, en conditions hypoxiques, l’IKKβ (IκB kinase β) phosphoryle la thréonine 350 (T350) de l’ADSL, favorisant son transport vers le réticulum endoplasmique (ER) et sa liaison à STING. Grâce à des expériences de kinase in vitro et à des analyses de spectrométrie de masse, les chercheurs ont confirmé la phosphorylation de l’ADSL T350 par l’IKKβ. De plus, la phosphorylation de l’ADSL T350 dépend de sa séquence de signalisation de transport vers l’ER et de son interaction avec KDELR3 (KDEL endoplasmic reticulum protein retention receptor 3).

3. Liaison du fumarate à STING et son effet inhibiteur

À l’aide d’essais de décalage thermique des protéines et de simulations de dynamique moléculaire, les chercheurs ont découvert que le fumarate peut se lier à STING et inhiber de manière compétitive la liaison du cGAMP à STING. Des expériences supplémentaires ont révélé que le fumarate produit par l’ADSL inhibe l’activation de STING en se liant au site T263 de STING. Cette découverte met en lumière une nouvelle fonction du fumarate en tant que ligand naturel de STING.

4. L’inhibition de STING par l’ADSL favorise l’évasion immunitaire tumorale

Dans des expériences in vivo, les chercheurs ont observé que les niveaux de phosphorylation de l’ADSL T350 étaient inversement corrélés à l’activation de STING et associés à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes de cancer du sein. En construisant des modèles de cellules cancéreuses du sein avec des mutants de l’ADSL (T350A, E481/L482A et A291V), les chercheurs ont constaté que ces mutants augmentaient l’activation de STING, inhibaient la croissance tumorale et augmentaient l’infiltration et l’activité des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral.

5. Développement du peptide bloquant l’ER de l’ADSL et son effet antitumoral

Pour bloquer l’inhibition de STING médiée par l’ADSL, les chercheurs ont conçu un peptide bloquant l’ER de l’ADSL, qui empêche le transport de l’ADSL vers l’ER, rétablissant ainsi l’activation de STING. Des expériences in vivo ont montré que ce peptide inhibait significativement la croissance tumorale et renforçait l’effet thérapeutique de l’anticorps anti-PD-1. De plus, le peptide bloquant l’ER de l’ADSL augmentait l’activité antitumorale des cellules CD8+ T, un effet dépendant de la présence de cellules CDC1 et de neutrophiles Ly6Ehi.

Conclusions et implications de la recherche

Cette étude révèle un nouveau mécanisme par lequel l’ADSL inhibe l’activation de STING via la production de fumarate, éclairant les bases moléculaires de l’évasion immunitaire des cellules tumorales en conditions hypoxiques. L’étude a non seulement découvert une nouvelle fonction du fumarate en tant que ligand naturel de STING, mais a également développé un peptide bloquant l’ER de l’ADSL comme stratégie potentielle de traitement immunothérapeutique. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour améliorer l’efficacité des thérapies par point de contrôle immunitaire, avec des implications scientifiques et cliniques importantes.

Points forts de la recherche

  1. Découverte d’un nouveau mécanisme : Première révélation du mécanisme par lequel l’ADSL inhibe l’activation de STING via la production de fumarate, éclairant une nouvelle voie d’évasion immunitaire tumorale.
  2. Nouvelle fonction du fumarate : Découverte du fumarate en tant que ligand naturel de STING, élargissant son rôle dans le métabolisme tumoral et la régulation immunitaire.
  3. Stratégie thérapeutique innovante : Développement d’un peptide bloquant l’ER de l’ADSL, capable de restaurer l’activation de STING et d’améliorer l’efficacité de l’anticorps anti-PD-1.
  4. Pertinence clinique : Les niveaux de phosphorylation de l’ADSL T350 sont corrélés à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes de cancer du sein, offrant un nouveau biomarqueur pour l’évaluation pronostique.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que l’inhibition de STING par l’ADSL dépend de son interaction avec KDELR3, fournissant une base théorique pour le développement de nouveaux médicaments ciblant l’ADSL. De plus, l’application du peptide bloquant l’ER de l’ADSL ne se limite pas au cancer du sein et pourrait avoir un potentiel thérapeutique étendu à d’autres types de tumeurs.