RPL12は保存されたリボファジー受容体である

2025-04-29 Tue
学術的背景リボファジー（ribophagy）は、リボソームの分解と代謝を調節する選択的なオートファジー過程です。リボソームは細胞内のタンパク質合成の中核を担う装置であり、その合成と分解は細胞が環境変化（例：栄養不足）に適応する際に極めて重要です。栄養が豊富な場合、リボソームの合成が増加し、細胞の成長と増殖を支えます。一方、栄養が不足すると、リボソームの分解が加速し、放出されたアミノ酸とヌクレオチドが細胞の生存維持に利用されます。哺乳類では、NUFIP1がリボファジーの受容体として同定されていますが、酵母や線虫ではNUFIP1のホモログが存在しないため、これらの生物では他のリボファジー受容体が存在する可能性が示唆されています。
本研究は、リボファジーの保存されたメカニズム、特に酵母、線虫、ショウジョウバエなどのモデル生物における調節メカニズムを探求することを目的としています。研究チームは、リボソーム大サブユニットタンパク質RPL12が複数の生物において保存されたリボファジー受容体として機能し、細胞の生存、発育、老化における重要な役割を果たすことを明らかにしました。
論文の出典本論文は、天津大学、浙江大学、中国科学院大学など複数の機関に所属するYuting Chen、Jiaxin Hu、Pengwei Zhaoらによって共同で執筆され、2025年3月にNature Cell Biology誌に掲載されました。論文のタイトルは「RPL12 is a conserved ribophagy receptor」で、DOIは10.1038/s41556-024-01598-2です。
研究の流れと結果1. RPL12とATG8およびATG11の直接的な相互作用研究チームはまず、バイオインフォマティクス解析により、酵母と線虫ではNUFIP1のホモログが存在しないことを発見し、これらの生物では他のリボファジー受容体が存在する可能性を示唆しました。体外プルダウン実験と酵母ツーハイブリッド実験を通じて、RPL12がオートファジー関連タンパク質ATG8およびATG11と直接相互作用することが明らかになりました。さらに、点変異実験により、RPL12の第3位のプロリン（P3）と第21位のグルタミン酸（E21）がATG8との結合に重要な部位であることが示されました。
2. 酵母におけるRPL12のリボファジー機能RPL12のリボファジーにおける役割を検証するため、研究チームは酵母モデルを用いて一連の実験を行いました。RPL12のノックアウトまたはP3N-E21L変異を導入することで、RPL12とATG8の結合が破壊されると、リボソームタンパク質とrRNAの分解が著しく減少することが明らかになりました。さらに、ATG1によるRPL12のリン酸化がATG11との結合を強化し、栄養不足時にリボファジーを引き起こすことが示されました。
3. 線虫におけるRPL12の保存された機能研究チームは、線虫においてもRPL12のリボファジー機能を検証しました。体外プルダウン実験と免疫共沈降実験により、線虫のRPL12ホモログであるRPL-12がATG8のホモログであるLGG-1と直接結合することが明らかになり、P3N-E21L変異がこの結合を破壊することが示されました。栄養不足条件下では、RPL-12変異体ではリボソームタンパク質とrRNAの分解が著しく減少し、RPL-12が線虫においてもリボファジー受容体として機能することが示されました。
4. ショウジョウバエにおけるRPL12のリボファジー機能ショウジョウバエモデルでは、研究チームはCRISPR-Cas9技術を用いてRPL12のP3N-E21L変異を導入し、この変異が栄養不足によるリボファジーを著しく抑制することを発見しました。さらに、RPL12変異体は飢餓と病原体感染に対する感受性が高まり、寿命が著しく短縮され、運動能力が低下することが示され、RPL12がショウジョウバエの生存、発育、老化において重要な役割を果たすことが明らかになりました。
5. 哺乳類細胞におけるRPL12のリボファジー機能最後に、研究チームは哺乳類細胞においてRPL12のリボファジー機能を検証しました。免疫共沈降実験により、RPL12がLC3C、GABARAPなどのATG8ホモログと直接結合することが明らかになり、P3N-E21L変異がこの結合を破壊することが示されました。栄養不足条件下では、RPL12ノックアウトまたは変異細胞ではリボソームタンパク質とrRNAの分解が著しく減少し、RPL12が哺乳類においてもリボファジー受容体として機能することが示されました。
研究の結論本研究は、RPL12が酵母、線虫、ショウジョウバエ、哺乳類において保存されたリボファジー受容体として機能し、リボソームの分解と代謝を調節することを明らかにしました。RPL12はATG8およびATG11との直接的な相互作用を通じて、栄養不足時にリボファジーを引き起こし、細胞の生存、発育、老化のバランスを維持します。研究は、RPL12の複数の生物における保存された機能を明らかにし、リボファジーの分子メカニズムを理解するための重要な手がかりを提供しました。
研究のハイライトRPL12が保存されたリボファジー受容体として発見された：本研究は、RPL12が複数の生物においてリボファジー受容体として機能することを初めて明らかにし、酵母、線虫、ショウジョウバエにおけるリボファジー受容体の研究の空白を埋めました。
RPL12とATG8およびATG11の相互作用メカニズムを解明：研究チームは、点変異実験とリン酸化実験を通じて、RPL12とATG8およびATG11の相互作用メカニズムを明らかにし、リボファジーの引き金となるメカニズムを理解するための重要な根拠を提供しました。
RPL12が細胞の生存、発育、老化における重要な役割を果たす：研究は、RPL12が栄養不足、病原体感染、老化などの生理的プロセスにおいて重要な役割を果たすことを示し、関連疾患の治療における潜在的なターゲットを提供しました。
研究の意義本研究は、RPL12が保存されたリボファジー受容体として機能することを明らかにしただけでなく、細胞がオートファジーを通じてリボソーム代謝を調節する方法を理解するための新たな視点を提供しました。研究結果は、細胞が環境変化に適応する分子メカニズムを解明する上で重要な意義を持ち、リボファジー関連疾患の治療戦略を開発するための理論的基盤を提供します。さらに、RPL12の複数の生物における保存された機能は、進化生物学における新たな研究方向を提供します。
本研究の深い探求を通じて、RPL12がリボファジー受容体としての機能が全面的に明らかになり、細胞生物学とオートファジー研究分野に重要な理論的支援を提供しました。