CAR-T細胞治療における実体腫瘍の毒性低減研究 学術的背景 CAR-T（キメラ抗原受容体T細胞）療法は、血液悪性腫瘍の治療において顕著な進展を遂げていますが、実体腫瘍の治療においては重大な課題に直面しています。実体腫瘍は通常、腫瘍特異的抗原（TSAs）を欠いており、CAR-T細胞は目標抗原を発現する正常組織を攻撃する可能性があり、「オンターゲット・オフトキシシティ」（on-target, off-tumor toxicity）を引き起こします。この毒性は臨床的に特に深刻で、患者の生命を脅かす可能性があります。例えば、炭酸脱水酵素IX（CAIX）を標的としたCAR-T細胞は、転移性腎細胞癌の治療において重大な肝毒性を引き起こしました。また、HER2を標的としたCAR-T細胞は、転移性大腸癌の...

繊毛疾患に関する研究：CCDC39/CCDC40ヘテロダイマーが原発性繊毛運動障害（PCD）に果たす役割 学術的背景 原発性繊毛運動障害（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）は、慢性呼吸器感染、不妊、および器官の左右非対称性障害を主な特徴とする稀な単一遺伝子疾患です。これまでに50以上のPCD関連遺伝子が同定されていますが、特にCCDC39（コイルドコイルドメイン含有タンパク質39）およびCCDC40遺伝子の変異は、重度の症状を引き起こし、その症状は繊毛運動機能の喪失だけでは説明できない場合があります。本研究は、CCDC39およびCCDC40遺伝子変異が細胞機能に及ぼす広範な影響、特に繊毛の組立と安定性における役割、およびこれらの変異が重度のPCD症状を引き起こす...

学術的背景 NRAS変異（NRASmut）のメラノーマは、非常に侵襲性の高い腫瘍タイプで、全メラノーマ症例の約30％を占めています。NRASはがん遺伝子であり、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル経路を持続的に活性化します。この経路はメラノーマの発生と進展において重要な役割を果たします。しかし、MAPK経路阻害剤（MAPKi）が広く研究されているにもかかわらず、NRAS変異メラノーマにおける治療効果は非常に限られており、単剤治療の反応率は20％未満で、患者の生存率を有意に向上させていません。さらに、MAPK経路の抑制は通常、PI3K/AKT経路のフィードバック活性化を引き起こします。MAPKとPI3K経路の同時阻害は効果を高める可能性がありますが、この戦略は患者において顕...

学術的背景と問題 膵管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）は非常に侵襲性の高いがんであり、5年生存率は極めて低く、主に後期診断と限られた治療選択肢がその原因です。PDAC患者の約95%にKRAS遺伝子変異が存在し、その中でもKRAS-G12D変異が最も一般的です。KRAS変異は長い間「薬剤化不可能」なターゲットとされてきましたが、近年KRAS-G12C変異を標的とする新しい阻害剤（例：Adagrasib）がブレークスルーを達成し、KRAS-G12Dを標的とする阻害剤MRTX1133も臨床開発中です。しかし、MRTX1133はPDAC治療において耐性の問題に直面しています。本研究は、KRAS-G12D阻害剤MRTX1133耐性の分子的メカニズムを...

高精度で蛋白フラグメントの抑制活性を予測する新方法：FragFoldの応用 学術背景 蛋白質間相互作用は細胞生命活動において重要な役割を果たし、ペプチド（peptides）や蛋白フラグメント（protein fragments）は特定の蛋白質界面に結合して、蛋白質機能を調節したり、甚至抑制剤として機能したりします。近年、高スループット実験技術の発展により、生細胞中での大量の蛋白フラグメントの抑制活性を測定することが可能になりました。しかし、これまで計算方法が存在せず、どの蛋白フラグメントが目標蛋白質と結合し、抑制作用を発揮するか、さらにはその結合モードを予測することはできませんでした。この研究領域の空白を埋めるために、研究者は新しい計算ツールを開発しました。 AlphaFoldの登場は蛋白質...

学術的背景 細胞生物学において、フォーカルアデヘッション（focal adhesions, FAs）は細胞と細胞外基質（ECM）の間の重要な接続点であり、インテグリン受容体を介して細胞内のアクチン骨格とつながり、細胞移動や極性化に重要な役割を果たします。Talinはフォーカルアデヘッションの中心的なタンパク質で、インテグリン受容体とアクチン骨格を直接つなぎます。Talinタンパク質には3つのアクチン結合部位（actin-binding sites, ABSs）があり、これらの部位はフォーカルアデヘッションの形成と成熟の過程で異なる役割を果たします。しかし、TalinがどのようにF-アクチンと相互作用するのか、特にTalinのABSsがF-アクチンにどのように結合するのかについては、まだ完全に...