缬草酸通过促进线粒体能量代谢中多种底物的利用来减轻病理性心肌肥大

心血管系统 医学 生命科学 生物化学
缬草酸 病理性心肌肥大 脂肪酸代谢 丙酮酸-乳酸轴 PPARα通路

学术背景介绍

病理心肌肥大（Pathological Myocardial Hypertrophy, PMH）是心脏在多种病理因素刺激下的一种适应性反应，但其长期发展最终会导致心力衰竭（Heart Failure, HF）。尽管对 PMH 的发病机制已有一定了解，但其死亡率仍然居高不下，亟需新的治疗靶点或策略来预防 HF。能量代谢紊乱被认为是 PMH 的主要诱因之一，而通过药物调节代谢被视为一种新型治疗方法，旨在提高心脏效率、减少能量赤字并改善衰竭心脏的功能。

在心脏的能量代谢中，线粒体氧化磷酸化是维持心脏收缩的主要 ATP 来源。脂肪酸（Fatty Acids, FAs）是心脏最常用的底物，提供了 70% 的 ATP 需求。然而，在 PMH 发展过程中，能量供需失衡，表现为脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation, FAO）减少和糖酵解增加。此外，新近研究表明，丙酮酸-乳酸轴（Pyruvate-Lactate Axis）在 PMH 的进展中起着重要作用。丙酮酸氧化减少和乳酸过量排出会加剧 PMH。因此，改善心肌对多种底物的利用可能有助于减缓 HF 的进展。

过氧化物酶体增殖物激活受体-α（Peroxisome Proliferating Activated Receptor-α, PPARα）是一种核转录因子，被认为是调控能量代谢的关键因子，也是治疗 HF 的潜在靶点。PPARα 能直接调节心肌细胞中脂肪酸转运和线粒体脂肪酸氧化的基因表达。此外，PPARα 还能负调控糖酵解，下调糖酵解相关基因。目前，PPARα 激动剂（如贝特类药物）已用于治疗高胆固醇血症和高甘油三酯血症，但其单药治疗可能引发一系列副作用，如胃肠道反应、睡眠障碍和肌肉疼痛等。因此，开发更安全的 PPARα 激动剂具有重要意义。

缬草酸（Valerenic Acid, VA）是缬草（Valeriana Officinalis L.）中的主要活性成分，已被证明具有调节心血管系统的潜力。既往研究表明，缬草提取物可通过抑制脂质过氧化改善心肌缺血再灌注损伤，并降低心力衰竭引发的心律失常风险。此外，VA 还具有降血压作用，但其对 PMH 的治疗效果及其机制尚未明确。基于此，本研究旨在探讨 VA 对 PMH 的保护作用及其机制。

论文来源

本研究由来自北京中医药大学（Beijing University of Chinese Medicine）的研究团队完成，主要作者包括Tiantian Liu、Xu Chen、Qianbin Sun等。论文于 2025 年发表在Journal of Advanced Research（第 68 卷，第 241-256 页）。研究得到了国家自然科学基金的资助（项目编号：82222075, 82374420, 82174364, 82174215）。

研究流程与结果

1. VA 对 ISO 诱导的 PMH 的缓解作用

研究首先构建了异丙肾上腺素（Isoproterenol, ISO）诱导的小鼠 PMH 模型。小鼠分为假手术组（Sham）、模型组（ISO）、低剂量 VA 组（0.5 mg/kg）、高剂量 VA 组（2 mg/kg）和贝特类药物（Fenofibrate）阳性对照组。通过超声心动图评估心脏功能，结果显示 VA 和 Fenofibrate 均能显著改善 ISO 诱导的心脏肥大和心功能损伤（P < 0.05）。同时，VA 治疗显著降低了 ISO 诱导的心肌细胞肥大和心肌纤维化。

在细胞水平实验中，研究使用 ISO 诱导的 H9c2 心肌细胞肥大模型，发现 VA 在 1-10 μM 浓度范围内显著抑制了 ISO 诱导的细胞肥大，并降低了心肌肥厚标志物（ANP、BNP、MYH7）的表达。

2. VA 通过 PPARα 途径调节能量代谢

通过电镜观察，发现 ISO 刺激导致心肌细胞线粒体结构破坏，VA 治疗显著改善了线粒体结构并减少了脂滴积聚。VA 还显著提高了 ATP 含量，并降低了血浆中的非酯化脂肪酸（NEFA）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。此外，VA 抑制了 ISO 诱导的糖酵解，降低了乳酸水平。

网络药理学实验表明，PPAR 信号通路可能是 VA 发挥抗肥大作用的关键通路。VA 显著上调了PPARα及其下游的脂肪酸氧化相关基因（如 CD36、CPT1A、EHHAHD）的表达，同时抑制了糖酵解相关基因（如 ENO1、PDK4）的表达。此外，VA 还通过抑制炎症因子（如 IL-6、IL-1β、TNF-α）进一步缓解了 PMH。

3. VA 通过直接结合 PPARα 发挥激活作用

通过分子动力学模拟（Molecular Dynamics, MD）和表面等离子体共振（Surface Plasmon Resonance, SPR）实验，研究发现 VA 能够与 PPARα 的 F273 位点结合，KD 值为 5 × 10⁻⁷ M，表明 VA 可能作为 PPARα 的直接配体发挥作用。

4. VA 调节丙酮酸-乳酸轴

研究发现，PPARα 敲除（si-PPARα）导致 H9c2 细胞中乳酸含量显著升高，而 VA 治疗显著降低了乳酸含量并促进了丙酮酸的氧化。此外，VA 抑制了乳酸脱氢酶 A（LDHA）和单羧酸转运蛋白 4（MCT4）的表达，进一步改善了丙酮酸-乳酸轴的平衡。

结论与意义

本研究表明，VA 通过激活 PPARα 途径，促进脂肪酸氧化、抑制糖酵解，并改善线粒体能量代谢，从而显著缓解 ISO 诱导的病理心肌肥大。VA 作为一种新型 PPARα 激动剂，具有潜在的治疗 PMH 和 HF 的应用价值。此外，VA 还能调节丙酮酸-乳酸轴，促进丙酮酸的氧化利用，为心脏能量代谢紊乱的治疗提供了新的思路。

研究亮点

  1. 首次发现 VA 通过激活 PPARα 缓解 PMH：VA 通过直接结合 PPARα，上调脂肪酸氧化相关基因，抑制糖酵解，改善心肌能量代谢。
  2. 揭示 VA 对丙酮酸-乳酸轴的调节作用：VA 通过抑制 LDHA 和 MCT4，促进丙酮酸氧化，进一步改善心脏能量代谢紊乱。
  3. 研究方法的创新性：结合网络药理学、分子动力学模拟和 SPR 实验，全面揭示了 VA 的作用机制。

其他有价值信息

本研究为 VA 的进一步开发和临床应用提供了理论基础。同时，研究也为 PPARα 激动剂的设计提供了新的参考，具有重要的科学和应用价值。