单剂量裸盖菇素可快速且持久缓解慢性小鼠疼痛模型的痛觉异常和焦虑抑郁样行为

神经病学 麻醉学 药学 基础医学 精神病学 临床心理学 医学
慢性疼痛 裸盖菇素 痛觉异常 焦虑抑郁 5-HT受体 前额叶皮层 神经环路

单剂量致幻剂对慢性疼痛及情绪障碍具有快速且持久的缓解作用：Nature Neuroscience最新原始研究学术报道

背景介绍

慢性疼痛与情绪障碍（如焦虑和抑郁）在临床上常常共存，且两者互相加重并影响治疗预后。临床统计数据显示，慢性疼痛患者出现焦虑或抑郁症状的比例远高于普通人群，而情绪障碍也显著提高疼痛的主观体验、减少患者对治疗的依从性，并提升阿片类药物的滥用风险。更重要的是，这种“病痛与情绪”的交互影响导致了患者生活质量的普遍受损和功能障碍。现阶段，针对慢性疼痛伴随情绪障碍的治疗手段较为有限，传统药物和综合心理干预常常效果不佳，尤其是对于难治性慢性疼痛和合并抑郁症状患者。科学界普遍认为，联合评估并同步管理疼痛与情绪功能障碍将有助于改善患者结局，但在具体机制和有效干预方式上仍然存在诸多不明确之处。

从神经生物学角度来看，慢性疼痛与焦虑、抑郁障碍存在脑区功能障碍的交集。前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）、前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）、杏仁核和岛叶皮层等区域被证实在疼痛和情绪障碍的发生发展中发挥“桥梁”作用。以ACC为例，慢性疼痛动物模型及患者经常显示ACC活动性过高，并与情绪痛觉和注意力调节的异常紧密相关。其机制涉及兴奋-抑制平衡的失调、谷氨酸能神经递质的增加以及抑制性GABA能作用的减弱，进而导致神经元放电增多。此外，ACC与丘脑、岛叶等疼痛相关脑区的联接增强，也加剧信号的持续传递和病程延续。在抑郁障碍中，ACC的功能表现复杂：有时呈现过度活跃，有时则明显降低，这既与情绪症状本身有关，也可能反映了慢性疼痛与抑郁共病的特殊神经生物学状态。上述证据提示，ACC作为慢性疼痛与抑郁障碍的交汇节点，是潜在的干预靶点。

近年来，致幻剂（Psychedelic）的研究进入新阶段。Psilocybin（裸盖菇素）作为一种天然存在的吲哚烷类致幻剂，自古以来被认为具有镇痛作用，其在体内快速代谢为活性产物Psilocin（裸盖菇素醇）。Psilocin主要作用于多种5-羟色胺（serotonin, 5-HT）受体，包括5-ht2a、5-ht1a等，且均为部分激动剂。新兴的临床试验及动物实验显示，psilocybin在难治性抑郁症、焦虑症以及慢性疼痛患者中表现出快速、持久的疗效，但对其在慢性疼痛合并情绪障碍中的直接机制和疗效尚缺乏系统性研究。

论文来源与作者信息

本研究题为《single-dose psilocybin rapidly and sustainably relieves allodynia and anxiodepressive-like behaviors in mouse models of chronic pain》，于2025年11月发表在国际知名期刊“Nature Neuroscience”第28卷（2285-2295页）。论文的通讯作者为Joseph Cichon (joseph.cichon@pennmedicine.upenn.edu)，来自美国宾夕法尼亚大学医学院（Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania）麻醉与重症监护科及神经科学系，主要作者还包括Ahmad Hammo和Stephen Wisser。所有实验均在宾夕法尼亚大学约翰莫根动物实验平台进行，研究获得该校动物伦理委员会批准。

研究设计与流程详解

动物模型与慢性疼痛建模

本研究选用野生型C57BL/6J成年雌雄小鼠作为模型动物。通过两种经典慢性疼痛造模方法：

  1. 神经病理性疼痛模型：采用“spared nerve injury”（SNI，保留部分神经损伤法），即在左后肢进行坐骨神经暴露，切断腓神经和胫神经，保留腓肠神经。
  2. 炎症性疼痛模型：在后足底注射大量（80-100 µl）未稀释的完整弗氏佐剂（CFA），远超常规剂量，以建立慢性炎症疼痛状态。对照组则注射等体积的生理盐水。
  3. 假手术组与对照组：SNI模型的假手术组仅暴露神经不做操作，CFA模型的对照组则注射生理盐水。

上述建模后，采用电子von Frey测试仪（VF）反复测量动物患肢机械痛阈，监测行为及伤害程度。

致幻剂干预与剂量选择

建模后约4周，机械过敏症状稳定时，给予psilocybin以单次腹腔注射（i.p.）。作者通过一系列剂量-反应实验（0.25、0.5、1.0mg/kg）判断最佳效应剂量——首选0.5mg/kg，因为该剂量引发最大化头部摆动反应（head twitch response, HTR）且运动量下降显著。

行为学与情绪障碍评估

为系统评估慢性疼痛伴随情绪障碍，设计多组行为学测试：

  • 焦虑行为检测：高架十字迷宫（EPM）、开放场实验（OFT）、明暗箱测试（Light/Dark box）
  • 抑郁/绝望行为评测：强迫游泳测试（FST）、尾悬测试（TST）
  • 运动技能评估：滚转棒测试（Rotarod test）
  • 药物诱导偏好性：条件位置偏好（CPP）

实验采取多时间点测定：建模前（基线）、建模后第20天（慢性阶段）、psilocybin干预后第28天和第40天，追踪行为变化。

局部药物递送与神经元活动可视化

为了确定psilocybin的作用部位及机制，实验采用两种方法：

  1. 脊髓腔内注射（intrathecal）：将psilocin（活性代谢产物）与罗丹明6G荧光染料混合，定向注射于脊髓腰骶部，观察急性反应及cfos活化。
  2. 皮层局部注射：直接向ACC（前扣带皮层）两侧定量注入psilocin，结合罗丹明6G实现灌注分布实时可视，并用两光子钙成像技术，在头部固定、清醒状态下，记录ACC第2/3层锥体神经元的自发钙信号活动。

神经递质受体干预与机制验证

作者进一步通过选择性药物阻断实验探究psilocybin效应的分子机制：

  • 5-HT2A受体逆激动剂：Pimavanserin
  • 5-HT1A受体拮抗剂：WAY-100635

使用拮抗剂阻断后再行psilocybin注射，系统观察疼痛及情绪行为变化。此外，还加入受体激动剂：

  • 5-HT2A受体激动剂：DOI（2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺）
  • 5-HT1A受体激动剂：8-OH-DPAT

分别或联合局部给药，分析其对受体下游ACC神经元及行为的影响。

数据分析与算法应用

行为学实验数据采用两因素重复测量方差分析（ANOVA）、Kruskal-Wallis非参数检验及多重比较修正，钙成像数据则采用区间积分（area under curve, AUC）量化神经元总体活动，进一步用多元统计方法整合行为与神经电生理结果。

研究主要结果详述

Psilocybin单次干预显著快速且持久缓解慢性机械痛敏

  • SNI及CFA模型小鼠患肢痛阈显著降低，表现为稳定机械性过敏（allodynia）持续至第27天，男性与女性动物无显著差异。
  • 单次0.5mg/kg psilocybin腹腔注射后1天（第28天），机械过敏完全逆转至基线水平；且效应持续12天（实验终点第40天），对照组无显著改善。
  • 该效应在不同性别、神经病理性与炎症性模型一贯成立。

Psilocybin同步缓解焦虑及抑郁样行为

  • 慢性疼痛动物（SNI/CFA）在FST、TST、EPM、明暗箱及OFT等均呈抑郁、焦虑样行为——活动减少、开放臂时间下降、绝望时间增多等。
  • Psilocybin干预后，相关指标大幅改善，表现出抗焦虑及抗抑郁效应，且行为改善与疼痛缓解同步且持续，运动技能也得到一定恢复。
  • 药物偏好测试显示，疼痛动物主动选择psilocybin配对环境而非对照组环境，提示其疼痛与情绪缓解具有正性动机属性。

神经元局部作用位点及电生理机制

  • 局部ACC注射psilocin显著逆转SNI动物机械过敏和部分抑郁行为，而脊髓腔内注射无此效应，证明作用以皮层为主而非脊髓。
  • 两光子成像显示：SNI及CFA小鼠ACC第2/3层锥体神经元自发活动显著升高，psilocin局部应用迅速降低神经元过度活动至正常水平，而对照组则出现短暂激活趋势。
  • 药物干预临床效应与神经电活动紧密相关，提示ACC皮层功能状态是疼痛与情绪障碍的生物学基础。

5-HT2A与5-HT1A受体同时激活是psilocybin效应所必需

  • 通过受体阻断实验发现，无论是阻断5-HT2A还是5-HT1A，psilocybin对疼痛与情绪的逆转效应均被完全消除，且持续至实验结束，说明其快速和持久的效应需依赖急性期受体特异性激活启动后续长期机制。
  • 单独或联合应用全激动剂（DOI、8-OH-DPAT）仅能部分减弱疼痛或抑郁样行为，不能产生psilocybin那样全面且持久的缓解，说明部分激动剂（psilocin）的特殊药理属性不可替代。

机制模型与电生理分子基础

  • 研究提示慢性疼痛（神经病理性与炎症性）状态下，ACC锥体神经元呈现5-HT2A受体上调、5-HT1A下调的失衡，从而导致持续过度放电和网络功能障碍。
  • Psilocin作为非选择性部分激动剂，可通过多受体（尤其是5-HT1A/2A）重平衡实现在同一细胞上抑制过度放电，同时支持消极情绪调节与疼痛下行抑制恢复，最终重塑神经环路，促使机械性超敏和情绪障碍逆转。
  • 钙成像和药理学实验证明全激动剂（DOI激活、DPAT抑制）无论单独还是联合，均不能完全复刻psilocybin的“电活动正常化”效应，证明后者在分子层面具有独特优势。

讨论、意义与科学价值

本研究首次系统阐明致幻剂（psilocybin）单剂量可同步、快速且持久缓解慢性疼痛与合并焦虑/抑郁样行为，并揭示其核心神经环路位点与分子机制。推动了疼痛-情绪障碍一体化治疗的理论基础和药物开发思路。核心意义包括：

  1. 理论创新：首次证明慢性疼痛与情绪障碍在ACC皮层环路上高度整合，psilocybin以独特的部分激动剂方式实现急性逆转，补足了典型激动剂或拮抗剂的应用不足。
  2. 应用前景：为治疗难治性慢性疼痛伴发情绪障碍（如癌痛、纤维肌痛、神经病理性疼痛等）提供了潜在药物干预新策略，尤其是暴露于传统阿片类易滥用患者群体。
  3. 方法学突破：大体积CFA慢性造模、药物局部定向递送、ACC两光子实时成像等创新实验手段，为神经科学领域搭建新的研究范式。
  4. 分子机制：揭示5-HT2A与5-HT1A受体失衡在痛-情障碍中的致病作用，并通过psilocin特殊药理学实现局部神经元活动重平衡，为未来精准药物研发提供基础。

研究亮点

  • 单剂psilocybin外周注射和ACC局部psilocin灌注均能同步逆转慢性痛与情绪障碍，且效应迅速、持久。
  • ACC皮层而非脊髓为关键作用部位，机制为抑制锥体神经元自发高活动；
  • 5-HT1A及5-HT2A受体同时部分激活为必要条件，全激动剂处理难以复刻“完美逆转”效应；
  • 药物诱导偏好提示疼痛缓解具有积极认知和动机属性，有助于理解患者治疗依从性改善机制；
  • 特殊CFA造模方案将急性炎症疼痛成功转化为慢性可稳定观察模型，提升动物实验的外推价。

其他有价值信息

本研究为后续慢性疼痛与情绪障碍共病患者的精准、创新药物治疗和神经调控技术探索提供了坚实的基础。未来可通过人类临床试验验证剂量、安全性和效用，为疾病管理模式带来变革。

此外，研究团队公开了实验方法、数据及源码，促进学界交流与复现，为慢性痛-情障碍交叉领域的国际研究合作创造条件。