基于矩阵补全的集成学习提高微生物-疾病关联预测

2025-05-04 Sun
学术背景与研究问题微生物作为地球上最广泛存在的生命形式之一，与海洋、土壤以及人类自身均有密切关系。人体内约含有350万亿个微生物细胞（microbial cells），与人类健康、疾病的发生和发展息息相关。近年来，随着测序技术与生物信息学的快速进步，大量研究聚焦于阐明人体微生态（microbiome）组成及其功能对健康产生的影响。例如，肠道菌群组成的变化能够影响机体免疫和疾病发生，肝脏代谢也被证实受肠道微生物调控，会通过降低能量消耗、促进脂肪沉积等促进代谢疾病发展。
尽管实验生物医学对微生物-疾病（microbe-disease）关联的揭示已做出巨大努力，但已被实验确定的疾病相关微生物数量仍十分有限，传统实验方法既耗时又高成本，因此亟需高效、精准的计算方法，用于筛查潜在的微生物-疾病关联。这不仅能够为疾病诊断和药物研发提供启发，还能促进微生物组学在医学领域的应用落地。
目前，已有多种生物信息学方法尝试解决这一问题，包括基于图论的随机游走（random walk）、二部局部模型（bipartite local models, BLMs）、矩阵分解/补全（matrix factorization/completion）、机器学习及深度学习等。其中，图结构方法容易受数据稀疏与噪音影响而降低准确率，机器学习则在处理高维特征选择方面具有挑战。近年来，基于多源异质数据整合的策略被寄予厚望，然而如何高效、鲁棒地融合这些复杂信息，依然是学界瓶颈。
论文来源与作者信息本文题为《Ensemble learning based on matrix completion improves microbe-disease association prediction》，由Hailin Chen与Kuan Chen撰写，二人均来自中国东华交通大学School of Information and Software Engineering。该文于2025年发表于国际权威生物信息学期刊Briefings in Bioinformatics（Volume 26, Issue 2, bbaf075），并已通过开放获取发布。
研究流程及方法详述1. 数据准备与特征融合作者选用公开基准数据集（引自Wang L., et al., 2023），数据涵盖4499个已实验验证的微生物-疾病关联，涉及1177种微生物、134种疾病。此外，研究对微生物-微生物、疾病-疾病之间分别计算了四类关联相似性，具体如下：
微生物相似性：功能相似性（Functional similarity, FS）、余弦相似性（Cosine similarity, COS_MS）、高斯交互特征相似性（Gaussian Interaction Profile similarity, GIP_MS）、S型核函数相似性（Sigmoid kernel similarity, SIG_MS）
疾病相似性：语义相似性（Semantic similarity, DS）、余弦相似性（COS_DS）、高斯交互特征相似性（GIP_DS）、S型核函数相似性（SIG_DS）
在数据融合过程中，分别对四种相似性进行加权平均，分别得到微生物相似性矩阵（SM）与疾病相似性矩阵（SD）。随后，作者通过将上述两类融合相似性与微生物-疾病关联矩阵整合，构建了用于后续算法分析的整体融合矩阵X。
2. SABMDA: 集成学习矩阵补全框架本研究提出了新的集成学习（Ensemble Learning）框架SABMDA (Similarity and Adjacency Based Matrix completion for Disease-microbe Association)，由两大核心模块组成：
a) 基于奇异值阈值（SVT, Singular Value Thresholding）的矩阵补全SVT算法最初应用于“Netflix问题”，用于大规模用户-物品兴趣预测，是经典的矩阵补全方法之一。此次被引入微生物-疾病预测领域，SABMDA首先对整合后的矩阵采用该算法，通过软阈值规则递推更新奇异值，优化矩阵的低秩重建能力，实现对未标注关联分数的初步补全。关键流程包括：
迭代式更新评分矩阵X，每轮生成新矩阵Xi
利用Lagrange乘子和Uzawa算法实现带约束的最优化
结果用Sigmoid归一化，使所有关联得分约束于[0,1]区间
b) 有界核范数正则化（BNNR, Bounded Nuclear Norm Regularization）优化为进一步增加结果的稳健性，SABMDA在SVT补全后引入了有界核范数正则化，为评分矩阵引入边界约束（所有得分均在0-1区间），并考虑数据中不可避免的噪声问题。这一环节以交替方向乘子法（ADMM, Alternating Direction Method of Multipliers）实现高效迭代，确保优化后分数既具有低秩特性，又能兼容原始观测点，提升预测的可靠性和泛化能力。
3. 实验设计与评估流程研究采用如下严格的实验分组与评测指标：
5折交叉验证（5-fold CV）、10折交叉验证（10-fold CV）、独立测试（Independent Test, 按疾病行切分为8:1:1）以全面评估模型泛化能力。
指标方面考察AUC（ROC曲线下面积）、AUPR（PR曲线下面积）、准确率（Accuracy）、精确率（Precision）、召回率（Recall）、F1-score。
多参数敏感性分析，优化阈值τ、步长δk、迭代次数n及正则化参数α、罚项参数β，最终确定最佳组合（τ=10, δk=0.1, n=500, α=1.0, β=50.0）。
消融实验：分别剔除SVT、BNNR子模块，验证两者组合对性能的提升。
与7种最新代表性基线方法对比，包括：SGJMDA、DSAE_RF、AMHMDA、MHCLMDA、MNNMDA、LRLSHMDA、NTSHMDA。
研究主要结果1. 参数敏感性与优化通过系统性参数调整发现，低阈值的SVT（τ=10）和小步长（δk=0.1）可获得最优性能，迭代次数多至500时模型表现最优，正则系数α与罚项β调至1.0和50.0则平衡了低秩约束与拟合误差。
2. 消融实验结果消融实验表明，SVT和BNNR两个模块均为模型不可或缺的组成部分：单用SVT或BNNR均难以达到SABMDA集成后的高准确率。两轮矩阵补全过程能够递进式地填补原始矩阵缺失值，从而显著提升完整矩阵的预测能力。
3. 跟主流方法的对比性能在10-fold CV测试中，SABMDA的AUC高达0.9934，AUPR为0.9930，数据远超其余任一方法（如SGJMDA的AUC仅0.9495）。
在5-fold CV与独立测试上亦表现出色，在准确率、召回率、F1-score等综合指标上处于领先，并有统计学显著性。
在使用其它公开数据集（如miRNA-疾病关联数据集HMDD v3.2）上同样展现出广泛适用性（AUC=0.9475，AUPR=0.9540）。
4. 案例研究作者以肥胖症（Obesity）、哮喘（Asthma）等疾病为例，通过将对应已知关联信息模拟隐藏，SABMDA成功预测出一批候选微生物，并通过PubMed最新文献严格查证有关微生物在相应疾病患者中的丰度变化（升高/降低）。以肥胖症为例，候选名单中的Haemophilus、Paraprevotella、Akkermansia等均获得实证支持；哮喘相关候选如Bifidobacterium、Helicobacter pylori、Faecalibacterium亦有部分文献证据。对于Crohn’s disease等其他病例，模型提出的未知关联微生物也为后续实验提供了重要指引。
研究结论与意义本文系统提出并验证了基于矩阵补全的集成学习策略（SABMDA），在微生物-疾病关联预测领域达到了目前国际先进水平。这一方法的科学价值体现在：
利用多源异质生物医学信息，充分融合疾微生物间复杂关联，是对传统方法的理论与方法学突破。
开发的两轮矩阵补全策略不仅提升了预测鲁棒性，也解决了大规模缺失场景下传统机器学习模型易受噪声干扰的问题。
可以拓展至疾病诊断、药物研发、微生物组个性化医疗等领域，为基础科学与转化医学搭建桥梁。
研究亮点与创新之处理论层面创新：首次将SVT与BNNR两大矩阵补全算法多级集成应用于该领域，有效融合低秩约束、边界约束及噪声容忍力。
实验严格严谨：全流程消融分析、多种基准数据集、多重指标交叉验证，保证了结果的客观性和参考价值。
数据处理策略前沿：多源异质信息特征工程，特征融合方法科学严密，显著提升协同利用能力。
产业与应用前景广阔：代码已公开（https://github.com/iamchenhailin/sabmda），便于学界快速扩展、复现与应用。
生物学意义显著：揭示了多个潜在微生物-疾病新关联，为后续机制研究和实验提供重要参考点。
其他有价值的信息作者均保证无利益冲突；本研究获得江西省自然科学基金资助（编号20242BAB25083）。数据与算法均已开放获取，便于全球生物信息学界验证与拓展。文章还反思性地指出，目前的关联预测仅为“相关”并非“因果”，微生物与疾病间具体致病或保护机制仍需进一步机制实验研究，这为全领域后续研究指明了方向。
本文不仅在微生物-疾病关联精准预测领域做出关键突破，更以其创新的数据融合策略和算法架构，为复杂生物网络数据分析与关联推断打开了新局。