PRMT5によるアルギニンメチル化はGPX4を安定化させ、がんにおけるフェロトーシスを抑制する

2025-04-29 Tue
背景紹介フェロトーシス（Ferroptosis）は、鉄依存性の脂質過酸化によって引き起こされる細胞死の一種であり、近年、がん治療において大きな可能性があると考えられています。がん細胞は、さまざまな分子変化と代謝再プログラミングメカニズムを通じてフェロトーシスを回避します。その中で、グルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）はフェロトーシスの主要な調節因子です。GPX4は、有毒な脂質過酸化物を無毒な脂質アルコールに変換し、脂質過酸化を防ぐことでフェロトーシスを抑制します。しかし、GPX4の安定性とがん細胞におけるその調節メカニズムは完全には理解されていません。
本研究は、がん細胞がPRMT5（プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ5）を介したGPX4のメチル化を通じてその安定性を高め、フェロトーシスを回避するメカニズムを明らかにすることを目的としています。この発見は、がん細胞が代謝再プログラミングを通じてフェロトーシスを回避する仕組みを理解するだけでなく、新しいがん治療戦略の開発に潜在的なターゲットを提供します。
論文の出典本論文は、Yizeng Fan、Yuzhao Wang、Weichao Danら、複数の研究機関の研究者によって共同で執筆されました。主な著者には、ハーバード大学医学部やMDアンダーソンがんセンターなどの研究機関の研究者が含まれます。論文は2025年4月に『Nature Cell Biology』誌に掲載され、タイトルは「PRMT5-mediated arginine methylation stabilizes GPX4 to suppress ferroptosis in cancer」です。
研究のプロセスと結果1. メチオニン代謝とGPX4メチル化の関係研究はまず、CRISPR-Cas9スクリーニング技術を用いて、HEK-293T細胞においてメチオニン代謝酵素MAT2A（メチオニンアデノシルトランスフェラーゼIIα）がフェロトーシス抵抗性において重要な役割を果たすことを発見しました。メチオニンはMAT2AによってS-アデノシルメチオニン（SAM）に変換され、SAMはメチル基供与体として、GPX4のアルギニン152残基（R152）の対称ジメチル化を引き起こします。このメチル化により、GPX4の半減期が延長され、その安定性が向上します。
メチオニン欠乏実験を通じて、研究者らはGPX4のタンパク質レベルが著しく低下することを発見しましたが、SAMを補充することでGPX4のタンパク質レベルが回復することが確認されました。ただし、mRNAレベルには影響はありませんでした。さらに、GPX4のR152残基のメチル化がその安定性の鍵であることが示され、メチル化の欠如はGPX4の分解を引き起こすことが明らかになりました。
2. PRMT5を介したGPX4メチル化研究者らはさらに、PRMT5がGPX4のアルギニンメチル化の鍵酵素であることを発見しました。体外メチル化実験を通じて、PRMT5がGPX4のR152残基のメチル化を触媒することが確認されました。PRMT5の遺伝的または薬理学的抑制は、GPX4のメチル化レベルを低下させ、その結果、GPX4のユビキチン化分解を増加させました。
また、PRMT5の欠乏はGPX4のリン酸化レベル、特にT40/S44残基のリン酸化を増加させることがわかりました。このリン酸化は、GPX4とE3ユビキチンリガーゼFBW7の結合を促進し、GPX4のユビキチン化分解を加速しました。
3. FBW7を介したGPX4ユビキチン化免疫共沈降実験を通じて、研究者らはFBW7がGPX4のE3ユビキチンリガーゼであることを発見しました。FBW7はそのWD40ドメインを介してGPX4のT40/S44リン酸化残基に結合し、GPX4のK48-linkedポリユビキチン化を促進し、その結果、GPX4の分解を引き起こしました。
さらに、構造解析により、GPX4のR152残基とT40/S44リン酸化残基が空間的に近接していることが明らかになりました。PRMT5を介したR152のメチル化は、T40/S44のリン酸化を阻害し、FBW7とGPX4の結合を妨げることで、GPX4の安定性を向上させることが示されました。
4. PRMT5阻害剤とフェロトーシス誘導剤の併用療法研究者らは、複数のがん細胞株およびマウスモデルにおいて、PRMT5阻害剤GSK3326595とフェロトーシス誘導剤（erastinやRSL3など）の併用効果を検証しました。その結果、PRMT5阻害剤はフェロトーシス誘導剤の抗がん効果を著しく増強し、腫瘍の成長を抑制することが明らかになりました。この効果は、FBW7をノックアウトしたがん細胞では弱まり、PRMT5がGPX4の安定性を調節することでフェロトーシスを抑制するメカニズムをさらに裏付けました。
結論と意義本研究は、PRMT5がGPX4のR152残基のメチル化を介してその安定性を高め、フェロトーシスを抑制する分子メカニズムを明らかにしました。この発見は、がん細胞が代謝再プログラミングを通じてフェロトーシスを回避する仕組みを理解する新たな視点を提供し、PRMT5を標的としたがん治療戦略の開発に理論的根拠を提供します。
PRMT5阻害剤とフェロトーシス誘導剤の併用療法は、複数のがん細胞株およびマウスモデルにおいて顕著な抗がん効果を示し、この戦略が臨床応用の可能性を持つことを示唆しています。さらに、GPX4のR152残基のメチル化は、さまざまながんにおいて患者の予後と関連しており、がん治療におけるその重要性をさらに支持しています。
研究のハイライト革新的な発見：PRMT5がGPX4のR152残基をメチル化し、その安定性を高めることでフェロトーシスを抑制するメカニズムを初めて明らかにしました。
併用療法戦略：PRMT5阻害剤とフェロトーシス誘導剤の併用療法は、複数のがん細胞株およびマウスモデルにおいて顕著な抗がん効果を示し、がん治療に新たなアプローチを提供します。
臨床的関連性：GPX4のR152残基のメチル化は、さまざまながんの予後と関連しており、がん治療におけるその潜在的な応用価値を支持しています。
その他の価値ある情報本研究は、構造生物学技術を用いてGPX4のR152残基とT40/S44リン酸化残基の空間的関係を分析し、PRMT5がGPX4の安定性を調節する仕組みの構造的基盤を提供しました。さらに、研究者らはCK1とGSK3βがGPX4のT40/S44リン酸化の鍵酵素である可能性を発見し、GPX4の調節メカニズムのさらなる研究のための手がかりを提供しました。
本研究は、PRMT5がフェロトーシス調節において重要な役割を果たすことを明らかにしただけでなく、新しいがん治療戦略の開発に重要な理論的根拠と実験的サポートを提供しました。