客观微弱认知障碍与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白和Tau蛋白沉积关系
阿尔茨海默病极早期阶段的研究进展:聚焦客观微妙认知困难与主观认知衰退之间的差异
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是现代神经科学与老年医学研究的关键课题,其病理进程在临床症状出现之前已持续多年。越来越多的证据表明,识别阿尔茨海默病的前临床阶段并进行早期预防干预,对于延缓或阻止疾病进展至关重要。然而,在如何科学细致地分类和研究这些早期阶段上,学术界尚存挑战。近年来,“主观认知衰退”(Subjective Cognitive Decline, SCD)作为早期阿尔茨海默病检测的工具,因其简便易用性受到广泛关注。但传统上仅依赖患者的自我报告,易受到情绪状态、文化背景以及其他外在因素的影响,这使其诊断效能存在局限。
为克服这一问题,研究者提出了“客观微妙认知困难”(Objective Subtle Cognitive Difficulties, Obj-SCD)的概念。Obj-SCD旨在结合客观标准,通过对早期认知变化的微观测量,捕捉AD病理标志物的潜在关系。而在阿尔茨海默病的病理学进程中,β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)的沉积和Tau蛋白神经纤维缠结被认为是最重要的标志性特征,探究这些标志物在Obj-SCD与SCD之间的差异及其与记忆衰退的关系,是了解AD早期阶段病理机制的关键。本研究正是基于这一科学背景展开,主要目的是分析Obj-SCD和SCD个体中Aβ和Tau的沉积水平、它们的动态变化,以及这些标志物与早期认知功能衰退之间的联系。
本研究由来自Xiamen University、Huashan Hospital及Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative(ADNI)等多家研究机构的学者联合完成,主要作者包括Xiaoxie Mao、Anqi Li和Ying Wang。该成果发表在2025年的《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》期刊。
研究方法与流程
本研究综合使用了ADNI和华山医院两个独立的队列,共计501名参与者,这些参与者分为健康对照组(Healthy Control, HC)、SCD组及Obj-SCD组。研究的具体流程包括以下几个关键环节:
1. 参与者招募与分组标准
- 华山队列:招募了141位年龄在50至80岁之间的上海社区居民。通过严格的神经心理学测评以区分健康对照组(102人)和Obj-SCD组(39人),同时进行主观认知衰退(SCD)的筛查。
- ADNI队列:纳入了199名HC参与者及35名Obj-SCD参与者。在此基础上,针对主观记忆关注(Subjective Memory Concern, SMC)这一特定群体,额外收集了25名HC及121名SMC参与者的数据。
2. 影像学扫描与数据处理
研究使用了[18F]Florbetapir PET对Aβ沉积进行成像,[18F]MK6240 PET对Tau蛋白沉积进行成像,同时辅以高分辨率3T MRI扫描以获取脑部解剖结构。数据处理整合了多种软件算法: - 使用Freesurfer软件计算皮质Aβ的标准化摄取值比(SUVR)。 - 在ADNI中基于蒙特利尔神经研究所(MNI)坐标空间对图像进行标准化,利用SPM12进行空间平滑和感兴趣区(ROI)提取。 - Tau蛋白沉积的分期分析基于Braak分期模型,将大脑划分为六个阶段(I到VI),区分其在不同脑区的分布。
3. 数据分析方法
研究运用了广义线性模型(GLM),探讨Aβ与Tau在不同组别中的基线水平及年度变化率。同时,通过中介分析(mediation analysis),评价Aβ沉积在Tau传播及认知功能变化中的潜在作用。
研究结果
1. 基线Aβ和Tau水平的差异
Obj-SCD参与者的Aβ水平显著高于HC群体(Cohen’s d = 0.73, p = 0.028,华山队列;Cohen’s d = 1.56, p < 0.001,ADNI队列),而SCD或SMC组的Aβ水平与HC群体之间差异不显著。类似地,在Tau蛋白方面,Obj-SCD参与者在Braak I(华山:Cohen’s d = 0.88; ADNI: Cohen’s d = 0.55)和II阶段显示出显著的Tau沉积升高。
2. 年度Aβ与Tau积累变化
Obj-SCD群体的Aβ年度积累率显著高于HC群体(Cohen’s d = 0.64, p = 0.029)。与此同时,Obj-SCD在Braak III-IV阶段的Tau逐年积累速度明显加快(Cohen’s d = 1.36, p < 0.001),这表明其病理进展在中期阶段尤为迅速。
3. Aβ与Tau的关系及其对认知的预测作用
- 基线Aβ与年度Tau变化率间存在显著的正相关性,尤其在Braak III-IV(标准化β = 0.714, p < 0.001)和Braak V-VI阶段。
- 基线Aβ能较强预测早期记忆衰退,而基线Tau则缺乏显著的预测效能。在Obj-SCD和SMC参与者中,基线Aβ与随时间变化的记忆评分(ADNI-Mem)呈负相关。
研究的结论与意义
本研究表明,Obj-SCD群体在Aβ和Tau蛋白沉积上均显著高于HC群体,且表明Aβ可能在Tau病理传播及早期记忆功能变化中起重要作用。这一发现支持将Obj-SCD视为阿尔茨海默病的高风险人群,其在疾病的“极早期”阶段即可进行靶向干预。研究还进一步揭示了Aβ和Tau在不同脑功能区域的时空分布特点,尤其是Tau从内嗅皮层到边缘系统及新皮层的传播规律,阐明了其病理学进展的关键节点。
研究亮点与创新
- 双队列验证:通过华山与ADNI两大队列的交叉验证,结果更具普遍性与可靠性。
- 先进的Tau标记物:华山队列使用了新一代[18F]MK6240标记物,其特异性的提高增强了对于早期Tau传播的检测能力。
- 科学意义:研究首次细致揭示了Obj-SCD这一新兴分类的病理特征,并强调其作为AD极早期阶段的重要科研意义。
未来研究应继续扩展样本量,尤其是Obj-SCD亚群的纵向数据,为推动阿尔茨海默病的超早期防治奠定坚实基础。