Nagashima型掌跖角化病的历史与前景

背景介绍

掌跖角化病（Palmoplantar Keratoderma, PPK）是一组以手掌和脚底皮肤过度角化为特征的遗传性或炎症性皮肤疾病，其临床表现多样，诊断复杂。Nagashima型掌跖角化病（Nagashima-type Palmoplantar Keratosis, NPPK）是东亚人群中最常见的PPK类型，由SERPINB7基因的双等位基因致病性变异引起。自20世纪70年代首次在日本被报道以来，NPPK的独立性和遗传机制一直存在争议。直到2013年，SERPINB7基因致病性变异的发现才正式确立了NPPK作为一种独立的遗传性疾病。此后，研究者进一步发现SERPINA12基因的变异也会导致与NPPK相似的临床症状。本文回顾了NPPK的研究历史，探讨了其遗传机制、临床表现、诊断标志以及未来的研究方向。

论文来源

本文由Akiharu Kubo撰写，发表于《Journal of Dermatology》2025年第一期。Akiharu Kubo来自日本神户大学医学研究科皮肤科学科，是皮肤遗传病领域的知名专家。本文通过回顾NPPK的研究历程，系统总结了NPPK的遗传学基础、临床表现及其与其他相关疾病的关系，并展望了未来的研究方向。

主要观点

1. NPPK的独立性与遗传学基础

NPPK最初被认为是马尔他病（Mal de Meleda）的一种变体，但Masaji Nagashima在1977年首次提出，日本患者的表现与马尔他病存在明显差异。NPPK临床表现较轻，主要表现为手掌和脚底的红色角化性病变，并伴有“transgrediens”（病变扩展到手背、脚背等部位）。2013年，Akiharu Kubo等人通过全外显子测序技术，在13名NPPK患者中发现了SERPINB7基因的双等位基因致病性变异，从而确立了NPPK作为一种独立的遗传性疾病。SERPINB7编码一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其功能缺失导致角质层屏障缺陷和过度角化。

支持证据：
- NPPK患者的临床表现为轻度红色角化性病变，与马尔他病的严重程度不同。
- 13名NPPK患者中均发现了SERPINB7基因的致病性变异，其中c.796C>T变异是东亚人群中的创始人变异。
- SERPINB7在角质形成细胞中的表达与皮肤屏障功能密切相关。

2. NPPK的诊断标志：“水征”

NPPK的典型临床表现为手掌和脚底的红色角化性病变，并伴有“transgrediens”。此外，病变皮肤在接触水后会出现暂时性白色变化，称为“水征”（Water Sign）。这一现象被认为是由于SERPINB7功能缺失导致的角质层屏障缺陷所致。

支持证据：
- 13名NPPK患者均表现出“水征”，且这一现象在患者接触水后立即出现，干燥后恢复正常。
- “水征”被认为是NPPK的诊断标志，有助于与其他类型的PPK进行鉴别诊断。

3. SERPINA12相关PPK与NPPK的相似性

2020年，研究者发现SERPINA12基因的变异也会导致与NPPK相似的临床表现。SERPINA12编码另一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其功能缺失导致角质层屏障缺陷和过度角化。NPPK和SERPINA12相关PPK的临床表型相似，但两者的遗传机制不同。

支持证据：
- SERPINA12相关PPK患者也表现出手掌和脚底的红色角化性病变，并伴有“transgrediens”。
- SERPINA12在角质形成细胞中的表达与皮肤屏障功能密切相关，其功能缺失导致角质层屏障缺陷。

4. NPPK与特应性皮炎的关联

NPPK患者中特应性皮炎（Atopic Dermatitis）的发病率较高，这表明两者之间可能存在一定的关联。2020年，一项基因组关联研究（GWAS）发现，SERPINB7基因的变异与特应性皮炎的易感性相关。

支持证据：
- 芬兰人群中发现的SERPINB7创始人变异与特应性皮炎的易感性相关。
- NPPK患者中特应性皮炎的发病率较高，提示角质层屏障缺陷可能加速过敏原的渗透和炎症反应。

5. NPPK的治疗现状与未来方向

目前，NPPK的治疗主要包括对症治疗，如使用化妆品遮盖皮肤红斑、使用除臭剂减少异味等。此外，研究者尝试通过基因治疗手段（如庆大霉素诱导的读码通读）恢复SERPINB7的功能。

支持证据：
- 目前尚无针对NPPK的特效治疗，患者主要依赖对症治疗改善生活质量。
- 基因治疗方法在体外实验中显示出一定的潜力，但仍需进一步研究。

论文的意义与价值

本文系统回顾了NPPK的研究历史，总结了其遗传学基础、临床表现及与其他相关疾病的关系，为NPPK的诊断和治疗提供了重要的理论依据。此外，本文还展望了未来的研究方向，包括进一步研究SERPINB7和SERPINA12的作用机制，开发针对NPPK的特效治疗方法。本文的研究成果不仅深化了对NPPK的认识，也为其他遗传性皮肤疾病的诊断和治疗提供了借鉴。

其他有价值的内容

• 本文详细介绍了SERPINB7和SERPINA12在皮肤屏障功能中的作用，为理解角质层屏障的分子机制提供了重要线索。
  
• 本文提出了NPPK与特应性皮炎的潜在关联，为研究两者之间的因果关系提供了新的思路。
  

本文通过对NPPK的全面回顾，为这一遗传性皮肤疾病的研究和治疗提供了重要的理论和实践指导。