HNRNPR介导的UPF3B mRNA剪接驱动肝细胞癌转移

肝胆系统 医学 肿瘤学
肝细胞癌 转移 剪接变异体 HNRNPR UPF3B-S

HNRNPR介导的UPF3B mRNA剪接驱动肝癌转移的研究

近年来，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）因其高侵袭性和转移性成为全球癌症相关死亡的主要原因之一。HCC的转移机制复杂，其中异常剪接（Alternative Splicing, AS）在肿瘤的发生、侵袭和转移中扮演了重要角色。UPF3B（Up-frameshift suppressor 3B）是X染色体连锁基因，编码无义介导的mRNA降解（NMD）途径的关键蛋白。UPF3B的异常表达与多种癌症的进展相关，但其在HCC中的具体作用机制尚未明确。为此，中国科学技术大学附属第一医院的研究团队开展了针对UPF3B剪接变体（UPF3B-S）在HCC转移中作用的研究，旨在揭示其在HCC侵袭和转移中的分子机制。

背景与动机

HCC的高致死率主要归因于其高侵袭性和转移性。血管侵犯（Vascular Invasion, VI）是HCC侵袭和转移的关键特征，为肿瘤细胞提供了侵入和扩散的直接途径。研究发现，异常剪接在肿瘤转移过程中发挥了重要作用。UPF3B在神经元分化和成熟中起关键作用，但其在实体肿瘤中的功能尚不明确。本研究通过分析HCC组织中的剪接事件，发现了UPF3B的一种截短剪接变体UPF3B-S，并研究其在HCC转移中的功能。

研究来源

本论文由Hong Wang、Dong Qian、Jiabei Wang等学者共同完成，研究团队主要来自中国科学技术大学附属第一医院。论文于2025年发表在《Journal of Advanced Research》第68卷，文章标题为“HNRNPR-mediated UPF3B mRNA splicing drives hepatocellular carcinoma metastasis”。研究得到了国家自然科学基金、安徽省自然科学基金和广东省自然科学基金的支持。

研究流程与主要发现

研究团队通过多个实验步骤揭示了UPF3B-S在HCC转移中的作用机制，具体流程如下：

1. UPF3B-S的表达及其与HCC侵袭的关系

研究首先通过RNA测序数据分析发现，UPF3B-S在HCC组织中的表达显著高于邻近肝脏组织，且在侵袭性HCC中的表达高于非侵袭性HCC。通过BaseScope技术，研究团队进一步验证了UPF3B-S mRNA在HCC细胞中的高表达，并发现其表达与HCC患者的预后不良相关。这些结果表明，UPF3B-S在HCC侵袭和转移中具有潜在作用。

2. UPF3B-S的功能研究

为了研究UPF3B-S的生物学功能，研究团队构建了UPF3B-S敲低和过表达的HCC细胞系，并通过体外和体内实验验证了其功能。体外实验表明，UPF3B-S的敲低显著抑制了HCC细胞的侵袭和迁移能力，而过表达则增强了这些能力。在小鼠模型中，UPF3B-S的敲低显著减少了肺转移和肝内转移结节的数量，进一步证实了UPF3B-S在HCC转移中的关键作用。

3. HNRNPR调节UPF3B剪接的机制

研究进一步研究了调控UPF3B-S表达的剪接因子，发现异质核糖核蛋白R（HNRNPR）是UPF3B-S的关键调节因子。通过RNA免疫沉淀实验，研究证实HNRNPR通过其RNA识别结构域（RRM2）与UPF3B前体mRNA结合，诱导其外显子8的缺失，从而生成UPF3B-S。此外，HNRNPR的表达在侵袭性HCC中显著升高，并与UPF3B-S的表达呈正相关。

4. UPF3B-S通过Hippo/YAP信号通路促进HCC转移

为了阐明UPF3B-S促进HCC转移的分子机制，研究团队进行了RNA测序分析，发现UPF3B-S敲低后，Hippo信号通路显著变化。UPF3B-S通过降解CDH1 mRNA，抑制E-钙黏蛋白（E-cadherin）的表达，进而激活Hippo信号通路。UPF3B-S的过表达增强了YAP1的核积累，并上调了其下游靶基因BIRC5的表达，而BIRC5的抑制显著减弱了UPF3B-S诱导的HCC细胞侵袭和迁移。

研究的价值与意义

本研究首次揭示了HNRNPR介导的UPF3B剪接变体UPF3B-S在HCC转移中的关键作用，并阐明了其通过Hippo/YAP信号通路促进HCC侵袭和转移的分子机制。这些发现为HCC的治疗提供了新的潜在靶点，UPF3B-S可能成为HCC侵袭性表型的预后标志物。此外，研究还强调了剪接因子在肿瘤转移中的重要性，为未来开发针对剪接过程的治疗策略提供了理论基础。

研究亮点

  1. 新颖的剪接变体：研究首次发现UPF3B-S这一截短剪接变体在HCC中的高表达及其与侵袭性表型的密切关系。
  2. 创新的实验方法：研究结合了BaseScope技术、RNA免疫沉淀和体内外模型，全面评估了UPF3B-S的功能。
  3. 深入的机制研究：研究揭示了UPF3B-S通过降解CDH1 mRNA间接调控Hippo/YAP信号通路的机制。
  4. 临床应用潜力：UPF3B-S和HNRNPR可能成为HCC治疗的潜在靶点，为开发新的治疗策略提供了方向。

总结

本研究通过多层次的实验设计和深入机制分析，揭示了HNRNPR介导的UPF3B剪接变体在HCC转移中的重要作用。这些发现不仅增进了对HCC转移机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。未来，针对UPF3B-S和HNRNPR的靶向治疗可能为HCC患者带来新的希望。