Adiporon 通过减少脂质积累和纤维化改善射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的进展

研究背景

射血分数保留的心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF）是心力衰竭中最常见的类型，通常与肥胖、糖尿病和高血压等代谢性疾病共存。HFpEF 患者的心脏虽然射血分数正常，但存在舒张功能障碍，导致心脏无法有效充盈，从而引发一系列症状。尽管近年来在心力衰竭治疗方面取得了一些进展，但HFpEF 的治疗仍然是心血管医学中未满足的重大需求之一。现有的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂，虽然对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）有效，但对HFpEF患者的预后改善效果有限。

HFpEF 的发病机制复杂，涉及多种因素，包括代谢紊乱、肥胖和脂质代谢异常。研究发现，心肌细胞中过多的脂质积累可能导致心脏毒性（lipotoxicity），进而引发舒张功能障碍。因此，调节脂质代谢可能成为治疗HFpEF的新策略。脂肪细胞分泌的脂联素（adiponectin）在代谢综合征中发挥重要作用，具有抗炎和抗纤维化作用。然而，脂联素的三维结构复杂，需要通过注射给药，且过量表达可能引发左心室肥大等副作用。Adiporon 是一种口服活性的脂联素受体激动剂，能够调节脂肪酸代谢，且避免了脂联素过量表达的不良反应，因此具有潜在的临床应用价值。

研究团队与发表信息

这项研究由来自武汉大学人民医院、武汉大学分子医学研究所、湖北省自主神经系统调控重点实验室、武汉大学泰康生命与医学科学中心、武汉大学心脏自主神经系统研究中心、湖北省心血管病重点实验室和武汉大学心血管病研究所的 Wuping Tan、Yijun Wang、Siyi Cheng 等研究人员共同完成。研究于2025年发表在《Journal of Advanced Research》期刊上。

研究流程与实验设计

1. HFpEF小鼠模型的建立与处理

研究使用高脂饮食（60%）结合L-NAME饮水诱导小鼠HFpEF模型。随后，将小鼠分为两组，分别给予Adiporon（50 mg/kg）或生理盐水，连续灌胃4周。

2. 心脏功能评估与代谢分析

通过超声心动图评估心脏功能，并使用RNA测序、非靶向代谢组学、透射电子显微镜和分子生物学方法进行尸检分析。

3. 数据收集与分析

研究收集了心脏功能、代谢物、脂质积累和纤维化等方面的数据，并通过多种统计方法进行数据分析。

主要结果

1. Adiporon上调脂联素受体，减少脂质积累

研究发现，HFpEF 小鼠心肌中的脂联素受体（AdipoR1/2）表达下调，且脂肪酸氧化（FAO）受损，导致脂质积累增加。Adiporon 能够上调AdipoR1/2 的表达，减少心肌细胞中的脂滴积累，并通过激活AMPKα和PPARα信号通路改善心脏功能。

2. Adiporon减轻心肌纤维化

HFpEF 小鼠表现出明显的心肌纤维化，而Adiporon 通过调控AdipoR1/AMPKα/TGF-β通路，显著减少了胶原蛋白I和III的表达，从而缓解了心肌纤维化。

3. Adiporon通过调控脂质代谢改善HFpEF表型

Adiporon 通过恢复心肌脂肪酸摄取、转运和氧化的平衡，显著改善了HFpEF小鼠的心脏舒张功能、运动耐受性和糖耐量。

研究结论

Adiporon 通过上调脂联素受体并激活AMPKα和PPARα信号通路，减少了心肌脂质积累和纤维化，从而改善了HFpEF的表型。研究结果强调了Adiporon 在HFpEF治疗中的潜在应用价值。

研究亮点

• 首次发现 HFpEF小鼠中脂联素受体下调：提出了HFpEF与脂质代谢异常之间的联系。
• Adiporon 通过调控脂质代谢和纤维化改善HFpEF表型：提供了新的治疗思路。
• 在持续的机械和代谢应激条件下，Adiporon 仍显示出显著的保护作用：为其临床应用提供了有力的支持。

研究意义

这项研究为HFpEF的治疗提供了新的方向，Adiporon 作为一种口服活性脂联素受体激动剂，具有显著的临床转化潜力。未来的研究将继续探讨其在不同HFpEF模型中的作用机制，并进一步验证其对临床患者的效果。