初级运动皮层在慢性疼痛治疗中的作用
慢性疼痛(chronic pain)是一种复杂的多维体验,涉及感觉、情感和认知等多个维度。尽管传统的镇痛药物和抗抑郁药物被广泛使用,但超过50%-60%的慢性疼痛患者未能从中受益。因此,寻找新的治疗策略成为迫切需求。近年来,神经调控技术(neuromodulation)作为一种替代疗法逐渐受到关注,其中初级运动皮层(primary motor cortex, M1)的刺激被认为是一种有效的治疗手段。然而,M1在慢性疼痛中的具体作用机制尚不明确。特别是,痛觉感觉输入如何影响M1的活动,以及如何通过纠正M1的缺陷来调节疼痛处理,仍然是未解之谜。
本研究旨在揭示M1在慢性疼痛中的神经回路机制,探讨感觉-运动交互在疼痛处理中的作用,并阐明M1通过下行抑制通路调节慢性疼痛的机制。这一研究不仅为理解慢性疼痛的神经机制提供了新的视角,还为开发新的镇痛策略提供了潜在的理论基础。
论文来源
本论文由Fei Wang、Zhi-Cheng Tian、Hui Ding等作者共同完成,研究团队来自第四军医大学(Fourth Military Medical University)等多个机构。论文于2025年6月18日发表在Neuron期刊上,题为《A sensory-motor-sensory circuit underlies antinociception ignited by primary motor cortex in mice》。论文通过多学科交叉的研究方法,揭示了M1在慢性疼痛中的神经回路机制,并提出了通过神经调控技术治疗慢性疼痛的新策略。
研究流程与结果
1. 研究流程
a) 慢性疼痛模型的建立
研究首先在小鼠中建立了两种慢性疼痛模型:神经性疼痛模型(spared nerve injury, SNI)和炎症性疼痛模型(complete Freund’s adjuvant, CFA)。通过行为学测试(如机械痛阈值和热痛潜伏期)确认了模型的有效性。
b) M1神经元的电生理记录
研究团队通过全细胞膜片钳记录(whole-cell patch-clamp recording)技术,检测了M1谷氨酸能(glutamatergic, Glu)锥体神经元在慢性疼痛状态下的电生理特性。结果显示,SNI和CFA模型小鼠的M1Glu神经元兴奋性显著降低,表现为动作电位频率下降和兴奋性突触后电流(EPSC)减少。
c) 钙成像技术揭示神经元活动
通过钙成像技术(calcium imaging),研究团队进一步在体内观察了M1Glu神经元的钙信号变化。结果显示,慢性疼痛模型小鼠的M1Glu神经元在机械和热刺激下的钙信号显著减弱,表明其功能活动受到抑制。
d) S1-M1微回路的解剖与功能连接
研究团队通过病毒示踪技术(viral tracing)和光遗传学(optogenetics)技术,揭示了初级体感皮层(primary somatosensory cortex, S1)与M1之间的解剖和功能连接。结果显示,S1Glu神经元通过M1PV(parvalbumin, PV)中间神经元介导的前馈抑制(feedforward inhibition)调节M1Glu神经元的活动。
e) 重复经颅磁刺激(rTMS)的应用
研究团队应用高频重复经颅磁刺激(high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, HF-rTMS)对M1进行刺激,发现其能够有效逆转S1-M1微回路中的兴奋-抑制失衡,恢复M1Glu神经元的功能活动,从而缓解疼痛超敏反应。
2. 主要结果
a) 慢性疼痛导致M1神经元功能活动降低
研究结果显示,SNI和CFA模型小鼠的M1Glu神经元兴奋性显著降低,表现为动作电位频率下降、兴奋性突触后电流(EPSC)减少以及钙信号减弱。此外,M1Glu神经元的树突棘密度也出现异常重塑,特别是蘑菇型和短粗型树突棘的减少。
b) S1-M1微回路中的兴奋-抑制失衡
研究发现,慢性疼痛状态下,S1Glu神经元的活动增强,导致M1PV中间神经元介导的前馈抑制增强,进而导致M1Glu神经元的兴奋性降低。这种兴奋-抑制失衡是M1功能活动降低的关键机制。
c) rTMS逆转M1缺陷并缓解疼痛
通过高频rTMS刺激M1,研究团队成功逆转了S1-M1微回路中的兴奋-抑制失衡,恢复了M1Glu神经元的功能活动,从而显著缓解了慢性疼痛模型小鼠的疼痛超敏反应。
d) M1-LHPV通路的下行抑制作用
研究还发现,M1Glu神经元通过投射到外侧下丘脑(lateral hypothalamus, LH)的PV神经元(LHPV),激活了腹外侧导水管周围灰质(ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG)介导的下行抑制通路,从而对脊髓痛觉输入进行调控。
3. 结论与意义
本研究首次系统揭示了M1在慢性疼痛中的神经回路机制,阐明了感觉-运动交互在疼痛处理中的关键作用。研究结果表明,慢性疼痛状态下,S1Glu神经元通过增强M1PV中间神经元介导的前馈抑制,导致M1Glu神经元的功能活动降低,进而削弱了M1对下行抑制通路的调控能力。通过高频rTMS刺激M1,可以有效逆转这一过程,恢复M1的功能活动,从而缓解疼痛超敏反应。
这一研究不仅为理解慢性疼痛的神经机制提供了新的视角,还为开发新的镇痛策略提供了潜在的理论基础。特别是,通过神经调控技术(如rTMS)纠正M1缺陷,可能成为治疗慢性疼痛的有效手段。
4. 研究亮点
- 重要发现:揭示了M1在慢性疼痛中的神经回路机制,阐明了感觉-运动交互在疼痛处理中的关键作用。
- 创新方法:结合病毒示踪、光遗传学、钙成像和电生理技术,系统研究了S1-M1微回路的功能与结构连接。
- 应用价值:通过高频rTMS刺激M1,为治疗慢性疼痛提供了新的神经调控策略。
其他有价值的信息
本研究还揭示了M1-LHPV-vlPAG通路在慢性疼痛中的重要作用,为进一步研究疼痛的神经调控机制提供了新的方向。此外,研究团队开发的实验方法和技术手段,如病毒示踪和光遗传学技术,也为神经科学研究提供了重要的工具和参考。
本研究不仅深化了我们对慢性疼痛神经机制的理解,还为开发新的镇痛策略提供了重要的理论依据和技术支持。