Rôle des macrophages mono-TREM1+ induits par la radiothérapie dans le cancer du rectum
Étude de la plasticité des TREM1+ mono-macrophages induite par la radiothérapie combinée à une immunochimiothérapie dans le cancer rectal localement avancé : une analyse multi-omique
Introduction
Le cancer rectal est la deuxième cause de mortalité liée au cancer dans le monde, représentant un tiers des cas de cancer colorectal. Bien que la chirurgie et la chimioradiothérapie néoadjuvante (CRT) soient largement reconnues pour le traitement du cancer rectal localement avancé (LARC), leur efficacité reste limitée. Le taux de réponse pathologique complète (pCR) des traitements traditionnels n’est que de 15 % à 30 %, et 30 % des patients développent des métastases à distance. Ces défis cliniques ont poussé les chercheurs à explorer des traitements plus efficaces. Ces dernières années, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) ont montré des perspectives prometteuses dans diverses tumeurs malignes. Cependant, l’efficacité des ICIs en monothérapie est limitée pour la majorité des cancers rectaux ayant un statut microsatellite stable (MSS) ou une réparation des mésappariements fonctionnelle (pMMR).
La radiothérapie a été montrée comme capable d’amplifier l’immunité antitumorale systémique via l’amélioration de la présentation d’antigènes et l’infiltration des lymphocytes T CD8+. Par ailleurs, la recherche indique que les populations de mono-macrophages dans le microenvironnement tumoral (TIME) jouent un rôle clé dans la réponse au traitement. Cependant, l’hétérogénéité et les fonctionnalités de ces sous-groupes restent peu étudiées dans plusieurs cancers, notamment dans le LARC. Cette étude vise donc à explorer, via une analyse multi-omique, l’impact de la radiothérapie combinée à l’immunochimiothérapie (SIC) sur les changements dynamiques des mono-macrophages et les mécanismes de réponse immunitaire antitumorale dans le LARC.
Informations sur l’article et les auteurs
Cet article a été rédigé par Haihong Wang, Menglan Zhai, Mingjie Li et d’autres, les auteurs principaux étant affiliés au Centre de Recherche en Oncologie de l’Hôpital Union, Faculté de Médecine Tongji, Université des Sciences et Technologies de Huazhong. L’article a été publié le 21 janvier 2025 dans Cell Reports Medicine, sous le titre « Phenotypic plasticity and increased infiltration of peripheral blood-derived TREM1+ mono-macrophages following radiotherapy in rectal cancer », avec le DOI https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101887.
Processus de recherche
Cette étude s’inscrit dans le cadre d’un essai clinique multicentrique de phase III (NCT04928807), avec la combinaison radiothérapie courte durée et immunochimiothérapie (SIC) comme traitement néoadjuvant. Grâce à des outils multi-omiques, l’étude analyse les échantillons de sang périphérique et de tissu tumoral prélevés avant et après traitement chez les patients atteints de LARC, afin d’analyser les changements dynamiques des mono-macrophages et leur rôle dans la réponse au traitement.
1. Échantillons et conception de l’étude
Un total de 59 patients atteints de LARC ont été inclus, parmi lesquels 5 ont reçu une radiothérapie longue durée combinée à une chimiothérapie (LC), et 11 ont reçu un traitement SIC. Les analyses multi-omiques incluaient la transcriptomique en vrac des cellules mononucléées du sang périphérique (bulk RNA-seq) et le séquençage des ARN des cellules uniques (scRNA-seq) pour les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs. Les outils de calcul innovants tels que Seurat, Monocle3 et CellChat ont été utilisés pour disséquer les variations dynamiques de ces cellules immunitaires et leurs interactions cellulaires.
2. Changements dynamiques dans les sous-groupes de monocytes sanguins périphériques
En comparant les profils d’expression génique avant et après le traitement à l’aide de la transcriptomique en vrac, l’étude a montré que SIC induisait une régulation positive significative des gènes liés à l’activation immunitaire, tels que ceux impliqués dans la formation des phagosomes, la signalisation TREM1 et la voie des récepteurs Toll-Like (TLR). De plus, l’activation des voies signalétiques liées à TREM1 (triggering receptor expressed on myeloid cells 1) était significativement plus forte chez les patients ayant atteint une pCR, en comparaison avec ceux n’ayant pas atteint une pCR.
3. Changements dans les populations immunitaires des tissus tumoraux
Grâce au scRNA-seq, il a été démontré que le traitement SIC modifiait considérablement la composition du TIME, avec une augmentation notable des monocytes et des lymphocytes T CD8+, et une diminution marquée des Tregs et des macrophages immunosuppresseurs. Plus spécifiquement, un sous-groupe de monocytes exprimant TREM1 (CCR2+TREM1high MO) s’accumule dans les tumeurs et se différencie en macrophages C1QC+ (C1QC+ TAM), affichant des capacités prononcées de présentation de l’antigène et un phénotype pro-inflammatoire.
4. Validation fonctionnelle et exploration mécanistique
Par des modèles de cancers colorectaux chez les souris et des expériences in vitro, il a été confirmé que TREM1 joue un rôle clé dans la migration des monocytes et leur polarisation vers un phénotype M1. Les monocytes migrent vers le site tumoral sous l’effet du signal radiothérapeutique et se différencient en sous-types TAM spécifiques. L’utilisation d’un inhibiteur de TREM1 (LP17) a significativement réduit l’infiltration des monocytes tumoraux et l’activité des lymphocytes T CD8+.
Résultats clés de l’étude
- Le traitement SIC améliore la réponse immunitaire antitumorale, un effet principalement médié par le recrutement des mono-macrophages TREM1+ et l’activation des voies signalétiques inflammatoires.
- La polarisation des mono-macrophages via TREM1 influence directement l’infiltration et les fonctions des lymphocytes T CD8+.
- Les changements dynamiques des TREM1+ monocytes dans le sang périphérique et le TIME sont hautement corrélés à la réponse thérapeutique, offrant un biomarqueur potentiel pour prédire la pCR.
Conclusion et signification
Cette étude met en lumière pour la première fois le rôle clé et les mécanismes de plasticité des TREM1+ mono-macrophages dans la réponse à la radiothérapie combinée à l’immunochimiothérapie. Elle confirme que les monocytes TREM1+ peuvent constituer un biomarqueur efficace pour prédire la réponse thérapeutique chez les patients atteints de LARC. En outre, l’activation de la signalisation TREM1 et les processus de différenciation associés des mono-macrophages représentent des cibles prometteuses pour améliorer les effets synergétiques entre radiothérapie locale et immunothérapie systémique. Ces résultats ont un potentiel significatif non seulement pour les traitements personnalisés du LARC, mais également pour optimiser les stratégies d’immunothérapie dans d’autres types de tumeurs solides.
Points forts de l’étude
- Analyse multi-omique innovante pour l’étude des changements dynamiques des mono-macrophages au cours du traitement SIC.
- Identification du rôle essentiel de TREM1 dans la régulation des migrations et différenciations des mono-macrophages, ainsi que dans la présentation antigénique.
- Proposition des monocytes TREM1+ comme biomarqueurs prédictifs pour la réponse thérapeutique du LARC, offrant des bases solides pour une médecine personnalisée clinique.