Contexte académique et introduction du problème

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une tumeur maligne du système hématopoïétique causée par le gène de fusion BCR-ABL1. Bien que les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) aient considérablement amélioré le taux de survie des patients atteints de LMC, la résistance aux TKI et la progression de la maladie vers la crise blastique (Blast Crisis, BC) restent les principaux défis cliniques. Le pronostic des patients en phase de crise blastique est extrêmement défavorable, avec une survie médiane de moins d’un an. Par conséquent, l’étude des mécanismes moléculaires de la progression de la LMC, en particulier l’exploration de nouvelles cibles thérapeutiques, revêt une importance clinique majeure.

Ces dernières années, de plus en plus d’études ont montré que la régulation de la traduction joue un rôle clé dans la progression du cancer. Cependant, les mécanismes spécifiques de la régulation de la traduction dans la progression de la LMC restent mal compris. Cette étude vise à révéler les mécanismes de régulation de la traduction dans la phase de crise blastique de la LMC grâce à un criblage à haut débit et à des études fonctionnelles, et à explorer des stratégies thérapeutiques potentielles.

Source de l’article et informations sur les auteurs

Cette étude a été réalisée par une équipe de recherche collaborative issue de plusieurs institutions, notamment l’Institut des sciences médicales fondamentales de l’Académie chinoise des sciences médicales, l’Université Sun Yat-sen et l’Université médicale du Sud. Les auteurs correspondants sont Yanni Ma, Meng Zhao, Jia Yu et Xiaoshuang Wang. L’article a été publié en avril 2025 dans la revue Nature Cell Biology sous le titre « Selective translational control by PABPC1 phase separation regulates blast crisis and therapy resistance in chronic myeloid leukaemia ».

Processus de recherche et conception expérimentale

1. Criblage CRISPR-Cas9 à haut débit

L’équipe de recherche a d’abord utilisé la technologie de criblage CRISPR-Cas9 pour cribler 407 protéines de liaison à l’ARN (RNA-Binding Proteins, RBPs) dans la lignée cellulaire K562 de LMC en phase de crise blastique, afin d’identifier les facteurs de régulation clés associés à la progression de la LMC. Les résultats du criblage ont montré que la protéine de liaison à la poly(A) cytoplasmique 1 (PABPC1) était significativement surexprimée dans la phase de crise blastique de la LMC et constituait un facteur central de la régulation de la synthèse protéique et de la prolifération cellulaire.

2. Validation fonctionnelle de PABPC1 dans la phase de crise blastique de la LMC

Pour valider la fonction de PABPC1, l’équipe a construit un modèle murin avec délétion conditionnelle de PABPC1 et a mené des expériences in vivo dans un modèle murin de LMC induit par BCR-ABL1. Les résultats ont montré que la délétion de PABPC1 prolongeait significativement la survie des souris et réduisait l’infiltration et la prolifération des cellules leucémiques. De plus, la délétion de PABPC1 a également réduit la fréquence et l’activité des cellules souches leucémiques (Leukaemia Stem Cells, LSCs), indiquant que PABPC1 joue un rôle crucial dans la progression de la phase de crise blastique de la LMC.

3. Régulation sélective de la traduction des ARNm liés à la leucémie par PABPC1

Grâce au séquençage par immunoprécipitation de l’ARN (RIP-seq) et au profilage polysomal (Polysome Profiling), l’équipe a découvert que PABPC1 se lie de manière préférentielle et favorise la traduction des ARNm liés à la leucémie ayant des régions 5′ non traduites (5′UTR) longues et hautement structurées, tels que BCR-ABL1, IDH2 et HRAS. Ces gènes sont significativement surexprimés dans la phase de crise blastique de la LMC, et la réduction de leur efficacité de traduction inhibe directement la prolifération des cellules de LMC et la progression de la maladie.

4. Mécanisme de régulation de la traduction par PABPC1 via la séparation de phases

L’équipe a également découvert que PABPC1 forme des condensats biomoléculaires via la séparation de phases liquide-liquide (Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS), recrutant ainsi le complexe d’initiation de la traduction eIF4F pour favoriser la traduction des ARNm cibles. La capacité de PABPC1 à séparer les phases dépend de sa région intrinsèquement désordonnée (Intrinsically Disordered Region, IDR3), et la suppression ou le remplacement de l’IDR3 réduit considérablement sa fonction de régulation de la traduction.

5. Criblage et validation des inhibiteurs de PABPC1

Pour explorer le potentiel thérapeutique de PABPC1, l’équipe a criblé 7 997 composés via AlphaScreen et a identifié deux petites molécules capables d’inhiber efficacement l’activité de liaison à l’ARN de PABPC1 : la 1,10-phénanthroline et le ML324. Ces deux composés ont significativement inhibé la prolifération des cellules de LMC et la progression de la maladie dans des expériences in vitro et in vivo, et ont permis de surmonter la résistance aux TKI.

Principaux résultats de la recherche

1. PABPC1 est un facteur de régulation clé de la progression de la phase de crise blastique de la LMC : Le criblage à haut débit et la validation fonctionnelle ont montré que PABPC1 est significativement surexprimé dans la phase de crise blastique de la LMC et constitue un facteur central de la régulation de la synthèse protéique et de la prolifération cellulaire.
   
2. PABPC1 régule sélectivement la traduction des ARNm liés à la leucémie : PABPC1 se lie de manière préférentielle et favorise la traduction des ARNm liés à la leucémie ayant des régions 5′UTR longues et hautement structurées, tels que BCR-ABL1, IDH2 et HRAS.
   
3. PABPC1 régule la traduction via la séparation de phases : PABPC1 forme des condensats biomoléculaires via la LLPS, recrutant le complexe eIF4F pour favoriser la traduction des ARNm cibles.
   
4. Les inhibiteurs de PABPC1 ont un potentiel thérapeutique : La 1,10-phénanthroline et le ML324 inhibent efficacement l’activité de liaison à l’ARN de PABPC1 et inhibent significativement la prolifération des cellules de LMC et la progression de la maladie dans des expériences in vitro et in vivo.
   

Conclusion et signification de la recherche

Cette étude révèle le rôle clé de PABPC1 dans la progression de la phase de crise blastique de la LMC et élucide les mécanismes moléculaires par lesquels il régule sélectivement la traduction des ARNm liés à la leucémie via la séparation de phases. De plus, l’équipe a identifié deux petites molécules capables d’inhiber efficacement la fonction de PABPC1, offrant ainsi de nouvelles stratégies pour surmonter la résistance aux TKI et traiter la phase de crise blastique de la LMC.

Points forts de la recherche

1. Découverte innovante : Première révélation du mécanisme de régulation de la traduction par PABPC1 via la séparation de phases et identification de son rôle clé dans la phase de crise blastique de la LMC.
   
2. Criblage à haut débit et validation fonctionnelle : Validation systématique de la fonction et des mécanismes de PABPC1 grâce à un criblage CRISPR-Cas9 et à diverses expériences fonctionnelles.
   
3. Potentiel thérapeutique : Identification de deux petites molécules capables d’inhiber efficacement la fonction de PABPC1, offrant de nouveaux candidats médicaux pour le traitement de la LMC.
   

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que PABPC1 est significativement surexprimé dans les cellules de LMC résistantes aux TKI, et que son inhibition permet de surmonter cette résistance. Cette découverte offre une nouvelle perspective sur les mécanismes de résistance aux TKI et jette les bases pour le développement de traitements combinés.

Cette étude approfondit notre compréhension des mécanismes moléculaires de la progression de la LMC et fournit des bases théoriques et expérimentales importantes pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.