Cibler le remodeleur de la chromatine BAZ2B atténue la sénescence hépatique et la fibrose MASH

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remodelage de la chromatine BAZ2B vieillissement hépatique fibrose MASH métabolisme lipidique PPARα mécanisme épigénétique

I. Contexte et importance de la recherche

Dans un contexte de vieillissement accéléré de la population mondiale, l’incidence de l’hépatite stéatosique associée à des troubles métaboliques (Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, abrégé MASH, également appelée NASH) et la fibrose hépatique, ainsi que d’autres maladies hépatiques chroniques, ne cesse d’augmenter d’année en année. Ces pathologies sont devenues ces dernières années un point focal et un défi majeur en hépatologie fondamentale et clinique. La MASH représente la forme progressive de la stéatose hépatique métabolique (MASLD, anciennement NAFLD), caractérisée par un désordre du métabolisme lipidique, une inflammation, la sénescence des hépatocytes et la fibrose, menant à terme à la cirrhose voire au carcinome hépatocellulaire. Il est à noter que le vieillissement hépatique n’est pas seulement un facteur de risque majeur de l’apparition et du développement de la MASH, mais que la sénescence cellulaire ainsi que la dérégulation épigénétique dans le foie et la fibrose MASH suscitent une attention croissante.

Des études ont déjà montré que la sénescence des hépatocytes, via la sécrétion de facteurs inflammatoires et la perturbation du métabolisme énergétique, favorise la fibrose hépatique, les lésions fonctionnelles et les troubles de la régénération tissulaire. Cependant, la formation des cellules sénescentes liées à l’âge et leurs mécanismes moléculaires précis impliqués dans la fibrose MASH restent mal élucidés, ce qui limite le développement thérapeutique.

La régulation épigénétique, en particulier la plasticité de la structure de la chromatine, joue un rôle pivot dans l’expression des gènes, la destinée cellulaire et la progression des maladies. Mettre en lumière, d’un point de vue épigénétique, le lien intrinsèque entre le vieillissement hépatique et la MASH représente un enjeu scientifique crucial dans cette étude, notamment l’identification de facteurs clés régulateurs de la chromatine à potentiel thérapeutique afin de proposer des stratégies innovantes et des cibles moléculaires pour inverser le vieillissement hépatique et la fibrose, et prévenir la progression de la MASH.

II. Origine de l’article et informations sur les auteurs

Cette étude originale a été publiée dans le numéro de juin 2025 de Nature Aging (Nature Aging, Vol. 5, pp. 1063–1078), DOI : 10.1038/s43587-025-00862-w. Le titre de l’article est : « Targeting the chromatin remodeler BAZ2B mitigates hepatic senescence and MASH fibrosis », que l’on peut traduire en français par « Le ciblage du remodelleur de chromatine BAZ2B atténue la sénescence hépatique et la fibrose MASH ».

Les auteurs principaux sont issus du Centre Clinique de Santé Publique de Shanghai (Université Fudan), de l’Hôpital Zhongshan (Université Fudan), et du Centre d’Excellence en Sciences du Cerveau et Technologie Intelligente de l’Académie Chinoise des Sciences. Les auteurs correspondants sont Chuantao Tu et Shi-Qing Cai.

III. Détail du protocole de recherche et de la démarche technique

1. Plan de conception global

Les auteurs se sont concentrés sur les variations d’expression et la fonction du remodelleur de chromatine hépatique BAZ2B (Bromodomain adjacent to zinc finger domain protein 2B), pour explorer systématiquement son rôle et ses mécanismes dans le vieillissement hépatique et la progression pathologique de la MASH. Le déroulement général de l’étude s’articule ainsi :

  1. Chez le patient et analyses de bases de données : Étude de l’expression et de la distribution de BAZ2B dans les tissus hépatiques de patients et dans des bases de données publiques, en lien avec la MASH et la fibrose.
  2. Modèles animaux et manipulations génétiques : Établissement de modèles murins de vieillissement hépatique et de MASH, et utilisation de l’invalidation du gène baz2b (baz2b−/−) et du knockdown hépatocytaire spécifique, pour évaluer les fonctions pathologiques de BAZ2B.
  3. Exploration des mécanismes moléculaires : Analyses combinées transcriptomiques, épigénomiques (ChIP-seq, ATAC-seq), étude de la liaison à la chromatine et expériences fonctionnelles pour élucider la régulation épigénétique des voies métaboliques en aval par BAZ2B.
  4. Validation interventionnelle fonctionnelle : Application d’une intervention ciblée sur BAZ2B dans les hépatocytes afin d’évaluer son potentiel thérapeutique aussi bien chez l’animal jeune que chez l’animal âgé atteint de MASH.

2. Description des échantillons et des sujets

  • Échantillons humains : Comprennent 5 témoins sains, 6 cas MASLD et 7 cas MASH.
  • Modèles animaux : Principalement des souris males C57BL/6J baz2b−/−, baz2b+/− et WT ; groupe vieillissement naturel : 18-19 mois, groupe jeune : 2-3 mois. Modèles MASH induits par régime CDAHFD (régime riche en graisses sans choline) ou régime hypercalorique/fructose, sur des périodes de 2, 8 ou 16 semaines.
  • Données RNA-seq unicellulaires : Réanalyse des données publiques (GSE189600) permettant la sous-classification précise des clusters de cellules hépatiques et l’analyse d’expression de BAZ2B à l’échelle unicellulaire.

3. Principales expériences et techniques utilisées

3.1. Données cliniques et analyses moléculaires

  • Détection de l’expression de BAZ2B dans le foie humain par hybridation in situ ARN (RNAscope), immunohistochimie (IHC/IF) et corrélation avec les zones lésionnelles.
  • Analyse bio-informatique/expression différentielle à partir des bases GSE61260 et GSE189600.

3.2. Expériences animales et analyses phénotypiques

  • Création de modèles de knockout BAZ2B et de knockdown spécifique hépatocytaire par shRNA.
  • Évaluation du phénotype sénescent hépatique (β-galactosidase associée à la sénescence, marquage p16, p21), de l’accumulation lipidique (coloration Oil Red O), de la fibrose (coloration Sirius Red, immunomarquage αSMA), de l’inflammation et de la fonction hépatique (ALT/AST).
  • Métabolomique : calorimétrie indirecte (VO2, VCO2, RER), test de tolérance au glucose, analyse de la fonction mitochondriale hépatique chez la souris.
  • Analyses moléculaires : Western blot (IB), RT-QPCR, dosage des protéines.

3.3. Investigations mécanistiques

  • RNA-seq : Analyse du paysage d’expression génique hépatique sous contrôle de BAZ2B et enrichissement des voies.
  • ChIP-seq : Détection des sites de liaison de BAZ2B à l’échelle du génome et analyse intégrée pour identifier les gènes cibles.
  • ATAC-seq : Analyse de l’accessibilité chromatinienne, avec mesure des modifications d’histones actives (H3K27ac, H3K4me3), pour sonder les mécanismes épigénétiques.
  • Analyses fonctionnelles : Knockdown hépatocytaire spécifique via AAV8-TBG-shRNA de BAZ2B ou de PPARα afin d’analyser l’axe de régulation.

4. Méthodes d’analyse des données

  • Traitement statistique avec GraphPad Prism : test de normalité de Shapiro-Wilk, test Brown-Forsythe, ANOVA pour variantes multiples.
  • Pipelines bioinformatiques : Analyse unicellulaire Seurat, DeSeq2, DiffBind, MACS2, HOMER, DAVID et autres algorithmes habituels.

IV. Principaux résultats expérimentaux et chaînes de preuves

1. Expression et distribution de BAZ2B dans le vieillissement hépatique et la fibrose MASH

  • Dans le foie humain sain, l’ARNm de BAZ2B est pratiquement indétectable ; il est significativement surexprimé dans les foies MASLD et MASH, principalement dans les hépatocytes des régions lésées.
  • Les grandes cohortes (GSE61260) et données RNA-seq unicellulaires (GSE189600) montrent que, chez les patients MASH, une sous-population hépatocytaire (hmash-heps) exprime fortement BAZ2B, avec enrichissement de gènes associés à la sénescence et à l’immunité.
  • La double coloration pathologique (BAZ2B mRNA + HNF4α, ou marqueurs de sénescence) confirme la forte co-localisation de BAZ2B avec les zones sénescentes des hépatocytes.

2. Validation chez l’animal de la fonction délétère de BAZ2B

  • Chez la souris âgée normale (18-19 mois), BAZ2B (protéine et ARNm) hépatique est notablement augmentée par rapport à la souris jeune.
  • L’invalidation de BAZ2B (baz2b−/−) améliore significativement le phénotype métabolique général (consommation d’O2, RER, tolérance au glucose), la fonction mitochondriale, réduit l’accumulation lipidique, la sénescence hépatocytaire et les marqueurs d’inflammation et de fibrose.
  • Dans le modèle MASH murin par CDAHFD, les souris baz2b−/− présentent une sénescence cellulaire, une inflammation et une fibrose hépatiques nettement moindres, ainsi que des taux sériques d’ALT/AST plus faibles. Un modèle MASH par alimentation hypercalorique confirme la reproductibilité des observations.

3. Mécanisme : médiation par la voie du PPARα

  • L’analyse RNA-seq montre une nette répression des voies PPAR (notamment PPARα) dans les foies vieillissants ou MASH murins, avec trouble du métabolisme lipidique. L’invalidation de BAZ2B restaure l’expression de PPARα et des gènes de la β-oxydation et du métabolisme lipidique (ACSL1, ACOX1, CPT1α).
  • Le knockdown spécifique de PPARα dans les hépatocytes (AAV8-TBG-shRNA-PPARα) annule totalement l’effet bénéfique de l’ablation BAZ2B sur la sénescence et la fibrose, soulignant le rôle central de PPARα dans cet axe.

4. Niveau épigénétique : régulation de l’ouverture chromatinienne et de la transcription par BAZ2B

  • ChIP-seq : BAZ2B se lie à environ 1456 promoteurs géniques enrichis pour les fonctions métaboliques et le réseau PPARα.
  • Les analyses ATAC-seq, H3K27ac et H3K4me3 montrent que la perte de BAZ2B augmente l’accessibilité chromatinienne et les marquages d’histones actifs sur les promoteurs des gènes cibles, ce qui active leur expression.
  • Ainsi, la cascade « surexpression de BAZ2B → remodelage épigénétique négatif → répression de PPARα → sénescence/fibrose » est validée par de multiples niveaux de preuve.

5. Intervention ciblée sur BAZ2B : prévention efficace du vieillissement hépatique et de la MASH

  • Le knockdown hépatocytaire spécifique de BAZ2B (AAV8-TBG-shBAZ2B) chez la souris âgée réduit notablement la sénescence, la stéatose et la fibrose hépatique, tout en améliorant le profil métabolique et inflammatoire.
  • Chez des souris jeunes et âgées modèles de MASH, une diminution spécifique de BAZ2B dans les hépatocytes abaisse clairement la gravité des lésions hépatiques, le score pathologique global, et l’expression des marqueurs d’inflammation et de fibrose.
  • Ceci positionne BAZ2B non seulement comme marqueur pathologique, mais également comme « cible moléculaire » idéale pour le développement pharmacologique.

V. Conclusions, importance et points saillants

L’étude apporte une contribution innovante fondamentale et appliquée à la compréhension des mécanismes du vieillissement hépatique et des maladies métaboliques du foie. Les principales conclusions sont :

  1. Élucidation du pont moléculaire essentiel entre vieillissement hépatique et fibrose MASH : Cette étude démontre pour la première fois, de manière systématique, que le remodelleur de chromatine BAZ2B régule négativement la voie PPARα et les gènes métaboliques lipidiques par contrôle épigénétique, formant l’axe moléculaire central de la sénescence hépatocytaire et de la fibrose MASH.
  2. Comble un chaînon mécanistique du vieillissement et de la fibrose hépatique : Décrit la dynamique de la régulation de BAZ2B et son rôle pathogène, établissant une boucle mécanistique cohérente : épigénome - métabolisme - inflammation - lésions.
  3. Ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les maladies chroniques hépatiques liées à l’âge : Les interventions génétiques et ciblées sur les hépatocytes prouvent que l’inhibition de BAZ2B permet d’atteindre un « rajeunissement hépatique » et un effet anti-fibrose, offrant une base solide au développement de nouvelles thérapies ciblant l’épigénome.
  4. Innovation méthodologique et intégration technologique : Cette recherche intègre des approches multi-omiques (transcriptome, épigénome, unicellulaire), la vectorisation AAV du shRNA hépatocytaire, des analyses phénotypiques fines, ce qui élargit et approfondit l’analyse mécanistique et la validation des cibles.
  5. Portée translationnelle et clinique : L’inhibition de BAZ2B active la reprogrammation interne anti-fibrose et métabolique des hépatocytes, sans risque cancérigène observé. En raison de la réversibilité de l’épigénétique, BAZ2B émerge comme une cible idéale pour promouvoir un vieillissement hépatique sain et traiter la MASH et la fibrose hépatique.

VI. Perspectives et conclusion

Les avancées théoriques et technologiques issues de cette étude constituent une base solide pour mieux comprendre la nature du vieillissement hépatique et des maladies métaboliques chroniques, et pour le développement de stratégies anti-âge ou anti-fibrose basées sur le remodelage épigénétique. À l’avenir, la recherche sur le criblage de médicaments ciblant BAZ2B, le développement d’inhibiteurs spécifiques et l’étude inter-systèmes des mécanismes associés, pourrait promouvoir rapidement la translation du fondamental au clinique, apportant un véritable espoir de « régénération et renouveau » pour la santé hépatique des sociétés vieillissantes.