ミクログリアの転写状態とその機能的意義：コンテキストが多様性を駆動する

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ミクログリア 転写状態 単細胞シーケンシング 脳の微小環境 機能的多様性

学術的背景

ミクログリア（microglia）は中枢神経系（CNS）において唯一の常在マクロファージであり、発生、恒常性維持、疾患において重要な役割を果たす。従来の考え方ではミクログリアは均一な「静止」または「活性化」状態とされていたが、単細胞シーケンシング技術の登場により、その顕著な転写異質性が明らかになった。しかし、この異質性の機能的意義、駆動因子、および種間（マウスとヒト）での差異については依然として不明な点が多い。
本総説はBeth Stevensチームによって執筆され、発生、老化、神経変性疾患などの異なる環境下におけるミクログリアの転写状態の多様性を体系的に整理し、状態と機能の関連を探り、ヒトミクログリア研究の課題と戦略を分析することで、ミクログリアを標的とした治療の理論的枠組みを提供することを目的としている。

論文のソース

  • 著者: Constanze Depp、Jordan L. Domanら（共同筆頭著者）、Beth Stevens（責任著者）
  • 所属機関: Boston Children’s Hospital、Broad Institute of MIT and Harvardなど
  • ジャーナル: *Immunity*（2025年5月13日掲載）
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2025.04.009

主な観点と論拠

1. ミクログリア状態の動態性と環境依存性

核心的な観点: ミクログリアの転写状態は、その置かれた微小環境に強く依存し、発生段階、脳領域の位置、病理学的条件に特異的な表現を示す。
- 発生段階: 胚期のミクログリアは脳定着に関連する遺伝子（*Ms4a*クラスターなど）を高発現し、出生後には「軸索束関連ミクログリア」（axonal tract microglia, ATMs）または「増殖領域関連ミクログリア」（proliferative region-associated microglia, PAMs）が出現し、*Clec7a*、*Fabp5*などの遺伝子を介して髄鞘形成やオリゴデンドロサイトの除去に関与する。
- 成体の恒常性: 単細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）では成体ミクログリアの異質性は低いが、空間トランスクリプトミクス技術（MERFISHなど）により皮質層ごとに微妙な差異が示唆されている。
- 疾患と老化: アルツハイマー病（AD）モデルでは、アミロイド斑周囲のミクログリアが「疾患関連ミクログリア」（disease-associated microglia, DAM）状態を示し、*Trem2*依存的な*Apoe*、*Gpnmb*のアップレギュレーションが特徴である。老化では「白質関連ミクログリア」（white matter-associated microglia, WAM）が誘導され、変性した髄鞘を優先的に貪食する。

支持する証拠:
- 単細胞RNAシーケンシングデータ（Matcovitch-Natan et al., 2016）により、発生時点ごとの遺伝子発現プロファイルの変化が明らかになった。
- 空間トランスクリプトーム解析により、DAM状態はアミロイド斑近傍領域にのみ出現することが示された（Keren-Shaul et al., 2017）。

2. DAM状態の保存性と疾患特異的修飾

核心的な観点: 異なる疾患におけるDAM状態には「コアシグネチャー」（*Apoe*、*Lpl*のアップレギュレーションなど）と疾患特異的修飾が存在する。
- 保存されたコア: AD、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、老化はいずれも*Gpnmb*、*Cst7*などの遺伝子発現を誘導し、貪食および脂質代謝経路の活性化を反映する。
- 疾患特異性:
- ALSモデルでは*Ms4a*クラスター遺伝子およびコレステロールトランスポーター*Abca1*が顕著にアップレギュレーションされるが、ADモデルでは変化しない。
- 髄鞘損傷とアミロイド病変が併存する場合、ミクログリアは斑よりも髄鞘断片を優先的に結合する（Safaiyan et al., 2021）。

支持する証拠:
- 複数の疾患モデル（AD、ALS、老化）のscRNA-seqデータを統合した分析（Hammond et al., 2019）。
- *Trem2*ノックアウト実験により、DAM状態への移行が阻害されることが確認された（Zhou et al., 2020）。

3. 転写状態と機能の関連

核心的な観点: 転写状態の変化は機能的な適応を反映する可能性があるが、実験的検証が必要である。
- 発生段階: PAMsは高い貪食活性により過剰なオリゴデンドロサイトを除去する（Li et al., 2019）。
- 疾患段階:
- DAM状態は持続的な貪食能力を強化するが、過剰な活性化は「枯渇」（例: 5xFADモデルにおける斑周囲ミクログリアの貪食機能低下）を招く可能性がある。
- *Trem2*依存的な斑「囲い込み」（corralling）行動は神経突起の損傷を制限する（Wang et al., 2020）。

議論のポイント:
- DAM状態が貪食機能の強化と関連するという研究（Grubman et al.）と、逆に貪食能力が低下するという報告（Ulrich et al.）があり、疾患段階や実験手法（in vitro貪食アッセイの偽陽性など）の影響が考えられる。

4. ヒトミクログリアの独自性とモデルの課題

核心的な観点: ヒトミクログリアはマウスと顕著な差異があり、新しいモデルの開発が必要である。
- 転写の差異: ヒトミクログリアは補体系および抗原提示遺伝子（*HLA-DRB*など）を高発現するが、マウスではTGF-βシグナルに依存して恒常性が維持される。
- 技術的課題:
- 死後組織の処理により活性化シグネチャー（*FOS*、*JUN*のアップレギュレーションなど）が導入される可能性がある。
- 人工多能性幹細胞（iPSC）由来ミクログリア（iMGs）はin vitroでは恒常性マーカー（*TMEM119*など）を欠くが、マウス脳内に移植（xMGs）すると体内特徴が部分的に回復する（Mancuso et al.）。

支持するツール:
- CRISPRスクリーニングプラットフォーム（Drager et al.開発のiTF-microgliaなど）による高機能遺伝子の同定。
- 空間トランスクリプトミクス（Slide-seq）を用いたヒト脳領域特異的微小環境の解析。

5. 治療の可能性と今後の方向性

核心的な観点: 特定のミクログリア状態を標的とすることが神経変性疾患の治療戦略となり得る。
- 介入ターゲット:
- *Trem2*アゴニストまたはLXRs（肝X受容体）調整剤により脂質代謝と貪食機能を強化できる。
- エピジェネティック編集（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤など）により老化関連状態の逆転が可能かもしれない。
- 細胞治療: iMGs移植はCSF1R関連白質脳症モデルで潜在的可能性を示した（Dorman et al.）。

論文の意義と価値

  1. 理論的貢献: 単細胞技術が明らかにしたミクログリアの異質性を体系的に統合し、従来の「M1/M2」分類を超える「環境駆動状態」の枠組みを提案。
  2. 技術的指針: 種間比較とヒト特異的モデルの必要性を強調し、iMGsおよび空間オミクス技術の標準化を推進。
  3. 臨床応用: DAMまたはWAM状態を標的とした薬剤開発（*Trem2*や脂質代謝経路など）の分子的基盤を提供。

ハイライト:
- 発生、老化、疾患におけるミクログリア状態の進化を包括的に比較した初の研究。
- 「コアDAMシグネチャー」の概念を提唱し、保存された特徴と疾患特異的特徴を区別。
- CRISPRスクリーニング、オルガノイド、キメラモデルを統合し、ヒトミクログリア研究を推進。